EFFET DU TRAITEMENT PARODONTAL SUR LES RÉSULTATS ASSOCIÉS À LA MALADIE D'ALZHEIMER (PETAL)

Impact du Traitement Parodontal sur la Progression de la Maladie d'Alzheimer (Étude PETAL)

**Aperçu de l'Étude** Cet essai clinique randomisé contrôlé vise à étudier l'impact d'un traitement parodontal complet sur les résultats cognitifs, fonctionnels, biomarqueurs et neuro-inflammatoires chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée (MA) présentant une parodontite avancée. L'étude évalue si la réduction de l'inflammation orale et systémique par la thérapie parodontale peut influencer la progression de la maladie d'Alzheimer. L'essai sera mené au Centre Hospitalier Universitaire de Liège, en Belgique, en collaboration entre les Départements de Neurologie et de Parodontologie. Le projet est intitulé PETAL (Traitement Parodontal dans la Maladie d'Alzheimer) et recrutera soixante-dix participants sur une période de suivi de 24 mois.

**Contexte et Justification** La maladie d'Alzheimer est une affection neurodégénérative chronique caractérisée par un déclin progressif des fonctions cognitives et mnésiques, conduisant finalement à une altération fonctionnelle et à une perte d'autonomie. La maladie est associée à l'accumulation de plaques amyloïdes-bêta et d'enchevêtrements neurofibrillaires, à une dysfonction synaptique et à une neuro-inflammation. La parodontite, une maladie inflammatoire chronique affectant les structures de soutien des dents, est une affection très répandue qui induit une inflammation locale et systémique par la dissémination de pathogènes parodontaux et de leurs sous-produits dans la circulation sanguine. Des preuves croissantes soutiennent une relation bidirectionnelle entre la parodontite chronique et les affections systémiques, notamment le diabète, les maladies cardiovasculaires et les troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer. Les médiateurs inflammatoires dérivés de l'infection parodontale peuvent contribuer aux processus neuro-inflammatoires qui exacerbent les lésions neuronales et le déclin cognitif.

Le mécanisme biologique proposé liant la parodontite et la maladie d'Alzheimer implique l'entrée de bactéries parodontales et de leurs toxines dans la circulation systémique, déclenchant des réponses immunitaires qui élèvent les niveaux de cytokines inflammatoires telles que l'IL-1β, l'IL-6, le TNF-α et la CRP. Ces médiateurs peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique, contribuant à l'activation microgliale et à la neuro-inflammation. Des pathogènes comme *Porphyromonas gingivalis* et leurs facteurs de virulence (gingipaïnes) ont été détectés dans le tissu cérébral, soutenant un lien mécanistique. Des études précliniques ont montré que l'infection parodontale peut augmenter la production d'amyloïde-bêta, activer la cascade du complément et promouvoir la neurodégénérescence. Par conséquent, la thérapie parodontale visant à réduire la charge bactérienne et l'inflammation systémique pourrait potentiellement atténuer la pathologie liée à la maladie d'Alzheimer.

**Objectifs** L'objectif principal est de déterminer si la thérapie parodontale initiale non chirurgicale combinée à des soins parodontaux de soutien intensifs améliore les performances cognitives et les biomarqueurs neuro-inflammatoires chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de parodontite avancée. L'objectif secondaire est d'évaluer si une thérapie parodontale chirurgicale supplémentaire suivie de soins parodontaux de soutien intensifs améliore les résultats cognitifs et biologiques sur 24 mois.

**Schéma de l'Étude** Il s'agit d'un essai clinique monocentrique, randomisé, contrôlé, à groupes parallèles incluant soixante-dix patients diagnostiqués avec une maladie d'Alzheimer légère à modérée et une parodontite de stade 3 ou 4. Les participants seront répartis aléatoirement soit dans un groupe de traitement immédiat (test) soit dans un groupe de traitement différé (témoin). Le groupe témoin commencera la thérapie parodontale six mois après le groupe test. Tous les patients subiront des évaluations parodontales et cognitives complètes, des analyses de biomarqueurs et des neuro-imageries à plusieurs moments pendant la période d'étude de 24 mois.

Au départ, les deux groupes subiront des évaluations cliniques, cognitives et biologiques. Le groupe test recevra immédiatement une thérapie parodontale composée des étapes 1 et 2 (modification comportementale, instrumentation supra- et sous-gingivale, et extraction des dents désespérées) suivie de soins parodontaux de soutien intensifs tous les trois mois. Le groupe témoin recevra le même traitement six mois plus tard, avec des soins de soutien réguliers tous les douze mois pendant la première année. Après douze mois, les deux groupes recevront une thérapie parodontale chirurgicale supplémentaire (étape 3) et continueront avec une maintenance parodontale de soutien intensive (étape 4) tous les trois mois jusqu'à la fin de l'étude.

**Taille de l'Échantillon et Considérations Statistiques** Les calculs de taille d'échantillon étaient basés sur la détection d'une différence de 0,9 score z dans le Composite Cognitif Préclinique d'Alzheimer (PACC), en supposant un écart type de 1,0, une puissance de 90 % et un niveau de signification de 2,5 % pour tenir compte des tests d'hypothèses multiples. En tenant compte d'un taux d'abandon de 10 %, un total de 70 participants (35 par groupe) sera recruté. Les données seront analysées à l'aide de modèles à effets mixtes pour mesures répétées, comparant les changements dans les résultats cognitifs, fonctionnels, parodontaux et de biomarqueurs entre les groupes à différents moments.

**Interventions**

Le traitement parodontal suivra une approche standardisée en quatre étapes :

Étape 1 : Modification comportementale, contrôle de la plaque supra-gingivale et gestion des facteurs de risque.

Étape 2 : Instrumentation non chirurgicale supra- et sous-gingivale utilisant des dispositifs piézoélectriques à ultrasons, avec désinfection locale à l'eau oxygénée et à la povidone iodée.

Étape 3 : Thérapie parodontale chirurgicale (si indiquée) pour traiter les poches résiduelles et atteindre une santé tissulaire optimale.

Étape 4 : Soins parodontaux de soutien (SPC) tous les trois mois, incluant nettoyage professionnel et renforcement des instructions d'hygiène bucco-dentaire.

Tous les traitements seront effectués par des parodontistes calibrés utilisant des protocoles standardisés. Les patients recevront des instructions d'hygiène bucco-dentaire individualisées et se verront prescrire des brosses à dents électriques et des brosses interdentaires. L'objectif est de réduire la profondeur des poches parodontales, le saignement au sondage et l'accumulation de plaque, minimisant ainsi la charge inflammatoire systémique.

**Mesures des Résultats**

Résultat Principal :

- Statut cognitif évalué par le Composite Cognitif Préclinique d'Alzheimer (PACC), intégrant les scores de mémoire, de fonction exécutive et de fonction cognitive globale.

Résultats Secondaires :

• Capacité fonctionnelle mesurée par l'Évaluation de l'Incapacité pour la Démence (DAD-6).
• Charge de la maladie dans les activités quotidiennes pour le patient et l'aidant.
• Indices de santé parodontale, incluant profondeur de sondage, niveau d'attache clinique, saignement au sondage, implication des furoations et score de plaque.
• Biomarqueurs : Peptides amyloïdes-bêta (Aβ40, Aβ42), protéine tau phosphorylée et cytokines inflammatoires dans le sang et la salive.
• Résultats de neuro-imagerie : volume de matière grise cérébrale et cartographie des sous-champs hippocampiques utilisant l'IRM.

**Critères d'Éligibilité**

Critères d'inclusion :

• Diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer probable (critères NIA-AA).
• Déficit cognitif léger à modéré (MMSE >15).
• Parodontite de stade 3 ou 4 avec au moins 10 dents résiduelles.
• Aucune contre-indication à l'IRM.
• Consentement éclairé signé par le patient ou son représentant légal.

Critères d'exclusion :

• Participation à un autre essai clinique dans les 30 derniers jours.
• Utilisation d'antibiotiques dans les trois derniers mois.
• Traitement immunosuppresseur ou chimiothérapie.
• Contre-indications à l'IRM ou incapacité à subir l'imagerie.

**Collecte et Analyse des Données** Les données cognitives et fonctionnelles seront obtenues par des évaluations neuropsychologiques standardisées. Le PACC évaluera la performance cognitive globale en utilisant des scores z dérivés du rappel de mémoire, de la substitution de symboles numériques, de la fluidité catégorielle et des résultats du MMSE. L'indépendance fonctionnelle sera mesurée avec le DAD-6, et la charge de l'aidant sera notée de 0 à 3. Les données parodontales incluront la profondeur de sondage, la perte d'attache, l'indice de plaque, le saignement au sondage et l'implication des furoations. Des échantillons de sang et de salive seront collectés pour la quantification des biomarqueurs et stockés à -80°C. La neuro-imagerie évaluera l'atrophie cérébrale et le volume de matière grise en utilisant l'IRM 3T, analysée avec la SPM12 Longitudinal Toolbox.

Les analyses biologiques incluront la quantification par ELISA des peptides amyloïdes-bêta et de la tau phosphorylée, et des immunoessais multiplex pour les cytokines inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). L'analyse microbiologique impliquera le séquençage de l'ADNr 16S pour évaluer la composition du microbiome sous-gingival, traité via les pipelines DADA2 et LEfSe pour identifier les taxons associés à l'inflammation systémique et au déclin cognitif.

**Signification de l'Étude** Cette étude est parmi les premiers essais cliniques randomisés contrôlés à évaluer directement l'impact causal de la thérapie parodontale sur la progression de la maladie d'Alzheimer. Elle intègre des tests cognitifs avancés, le profilage des biomarqueurs et la neuro-imagerie pour explorer comment l'inflammation orale influence la neurodégénérescence. En identifiant si le contrôle de la maladie parodontale peut réduire l'inflammation systémique et ralentir le déclin cognitif, cette recherche pourrait ouvrir de nouvelles voies préventives et thérapeutiques liant la santé bucco-dentaire et cérébrale.

**Considérations Éthiques et Réglementaires** L'étude a été approuvée par le Comité d'Éthique de la Recherche Humaine du Centre Hospitalier Universitaire de Liège. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les participants ou de leurs représentants légaux. Toutes les données seront anonymisées et traitées conformément au Règlement Général sur la Protection des Données (RGPD). L'étude sera enregistrée sur ClinicalTrials.gov avant le recrutement des participants.

**Conclusion** L'étude PETAL fournira des insights critiques sur la relation entre l'inflammation parodontale chronique et la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Si le traitement parodontal démontre un effet bénéfique sur les résultats cognitifs ou biologiques, cela soutiendrait une intervention novatrice, non pharmacologique et accessible pour améliorer la qualité de vie et ralentir la progression des maladies neurodégénératives.