EFFEKT AV PARODONTAL BEHANDLING PÅ ALZHEIMERS SYKDOM-ASSOSIERTE UTFALL (PETAL)

Effekt av parodontal behandling på Alzheimers sykdoms progresjon (PETAL-studien)

**Studieoversikt** Denne randomiserte kontrollerte kliniske studien har som mål å undersøke effekten av omfattende parodontal behandling på kognitive, funksjonelle, biomarkør- og nevroinflammatoriske utfall hos pasienter med mild til moderat Alzheimers sykdom (AD) med avansert parodontitt. Studien evaluerer om reduksjon av munn- og systemisk inflammasjon gjennom parodontal behandling kan påvirke progresjonen av Alzheimers sykdom. Studien vil bli utført ved Universitetssykehuset i Liège, Belgia, i samarbeid mellom avdelingene for nevrologi og parodontologi. Prosjektet heter PETAL (Periodontal Treatment in Alzheimer's Disease) og vil rekruttere sytti deltakere over en 24-måneders oppfølgingsperiode.

**Bakgrunn og rasjonalitet** Alzheimers sykdom er en kronisk nevrodegenerativ tilstand karakterisert ved progresiv nedgang i kognitive funksjoner og hukommelse, som til slutt fører til funksjonshemming og tap av selvstendighet. Sykdommen er assosiert med akkumulering av amyloid-beta plakker og nevrofibrillære knuter, synaptisk dysfunksjon og nevroinflammasjon. Parodontitt, en kronisk inflammatorisk sykdom som påvirker tannens støttestrukturer, er en svært utbredt tilstand som induserer lokal og systemisk inflammasjon gjennom spredning av parodontale patogener og deres biprodukter i blodbanen. Økende bevis støtter en todirettes sammenheng mellom kronisk parodontitt og systemiske tilstander, inkludert diabetes, hjerte- og karsykdom og nevrodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom. Inflammatoriske mediatorer fra parodontal infeksjon kan bidra til nevroinflammatoriske prosesser som forverrer nevronal skade og kognitiv nedgang.

Den foreslåtte biologiske mekanismen som knytter parodontitt og Alzheimers sykdom involverer inntreden av parodontale bakterier og deres toksiner i systemisk sirkulasjon, som utløser immunresponser som øker nivåene av inflammatoriske cytokiner som IL-1β, IL-6, TNF-α og CRP. Disse mediatorene kan krysse blod-hjerne-barrieren og bidra til mikroglial aktivering og nevroinflammasjon. Patogener som *Porphyromonas gingivalis* og deres virulensfaktorer (gingipains) er påvist i hjernevev, noe som støtter en mekanistisk kobling. Prekliniske studier har vist at parodontal infeksjon kan øke amyloid-beta produksjon, aktivere komplementkaskaden og fremme nevrodegenerasjon. Derfor kan parodontal behandling som tar sikte på å redusere bakteriell belastning og systemisk inflammasjon potensielt dempe Alzheimers-relatert patologi.

**Mål** Primærmålet er å fastslå om initial ikke-kirurgisk parodontal behandling kombinert med intensiv støttende parodontal behandling forbedrer kognitiv prestasjon og nevroinflammatoriske biomarkører hos pasienter med Alzheimers sykdom og avansert parodontitt. Sekundærmålet er å evaluere om ytterligere parodontal kirurgisk behandling etterfulgt av intensiv støttende parodontal behandling forbedrer kognitive og biologiske utfall over 24 måneder.

**Studiedesign** Dette er en enkelt-senter, randomisert, kontrollert, parallellgruppeklinisk studie som inkluderer sytti pasienter diagnostisert med mild-til-moderat Alzheimers sykdom og stadium 3 eller 4 parodontitt. Deltakere vil bli tilfeldig tildelt enten en umiddelbar behandlingsgruppe (test) eller en forsinket behandlingsgruppe (kontroll). Kontrollgruppen vil starte parodontal behandling seks måneder senere enn testgruppen. Alle pasienter vil gjennomgå omfattende parodontale og kognitive vurderinger, biomarkøranalyser og nevrobildediagnostikk på flere tidspunkter i løpet av 24-måneders studieperioden.

Ved start vil begge grupper gjennomgå kliniske, kognitive og biologiske evalueringer. Testgruppen vil motta umiddelbar parodontal behandling bestående av trinn 1 og 2 (atferdsmodifikasjon, supra- og subgingival instrumentering og ekstraksjon av håpløse tenner) etterfulgt av intensiv støttende parodontal behandling hver tredje måned. Kontrollgruppen vil motta samme behandling seks måneder senere, med vanlig støttende behandling hver tolvte måned i løpet av det første året. Etter tolv måneder vil begge grupper motta ytterligere parodontal kirurgisk behandling (trinn 3) og fortsette med intensiv støttende parodontal vedlikehold (trinn 4) hver tredje måned til studiens slutt.

**Utvalgsstørrelse og statistiske betraktninger** Utvalgsstørrelseberegninger var basert på å påvise en 0,9 z-score forskjell i Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), med antatt standardavvik på 1,0, 90% styrke og 2,5% signifikansnivå for å ta hensyn til multiple hypotesetester. Med tanke på 10% frafall vil totalt 70 deltakere (35 per gruppe) bli inkludert. Data vil bli analysert ved bruk av mixed-effects modeller for gjentatte mål, som sammenligner endringer i kognitive, funksjonelle, parodontale og biomarkørutfall mellom grupper på tvers av tidspunkter.

**Intervensjoner

Parodontal behandling vil følge en standardisert fire-trinns tilnærming:

Trinn 1: Atferdsmodifikasjon, supragingival plakkontroll og risikofaktorhåndtering.

Trinn 2: Ikke-kirurgisk supra- og subgingival instrumentering ved bruk av ultralyd piezoelektriske enheter, med lokal desinfeksjon ved bruk av hydrogenperoksid og povidonjod.

Trinn 3: Parodontal kirurgisk behandling (hvis indikert) for å behandle resterende lommer og oppnå optimal vevsheLse.

Trinn 4: Støttende parodontal behandling (SPC) hver tredje måned, inkludert profesjonell rengjøring og forsterkning av munnhygieneinstruksjoner.

Alle behandlinger vil bli utført av kalibrerte parodontologer ved bruk av standardiserte protokoller. Pasienter vil motta individualiserte munnhygieneinstruksjoner og foreskrevne elektriske tannbørster og mellomromsbørster. Målet er å redusere parodontale lommedybder, blødning ved sondering og plakkakkumulering, og dermed minimere systemisk inflammatorisk belastning.

**Utfallsmål

Primært utfall:

- Kognitiv status vurdert ved Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), som integrerer minne, eksekutive og globale kognitive funksjonsskår.

Sekundære utfall:

• Funksjonell evne målt ved Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Sykdomsbyrde i daglige aktiviteter for pasient og omsorgsperson.
• Parodontale helseindekser, inkludert lommedybde, klinisk festetapsnivå, blødning ved sondering, furkasjonsinvolvering og plakkskår.
• Biomarkører: Amyloid-beta (Aβ40, Aβ42), fosforylert tauprotein og inflammatoriske cytokiner i blod og spytt.
• Nevrobildeutfall: grå substans volum i hjernen og hippokampale subfeltkartlegging ved bruk av MRI.

**Inklusjonskriterier**

Inklusjonskriterier:

• Klinisk diagnose av sannsynlig Alzheimers sykdom (NIA-AA kriterier).
• Mild til moderat kognitiv svikt (MMSE >15).
• Stadium 3 eller 4 parodontitt med minst 10 gjenværende tenner.
• Ingen kontraindikasjoner for MRI.
• Signert informert samtykke fra pasient eller juridisk representant.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakelse i en annen klinisk studie innen de siste 30 dagene.
• Antibiotikabruk i løpet av de siste tre månedene.
• Immunsuppressiv terapi eller kjemoterapi.
• Kontraindikasjoner for MRI eller manglende evne til å gjennomgå bildediagnostikk.

**Datainnsamling og analyse** Kognitive og funksjonelle data vil bli innhentet gjennom standardiserte nevropsykologiske vurderinger. PACC vil evaluere global kognitiv prestasjon ved bruk av z-scorer avledet fra minnergjenkalling, digitsymbolsubstitusjon, kategoriflyt og MMSE-resultater. Funksjonell uavhengighet vil bli målt med DAD-6, og omsorgsbyrde vil bli skåret fra 0 til 3. Parodontale data vil inkludere lommedybde, festetap, plakkindeks, blødning ved sondering og furkasjonsinvolvering. Blod- og spyttprøver vil bli samlet inn for biomarkørkvantifisering og lagret ved -80°C. Nevrobildediagnostikk vil vurdere hjerneatrofi og grå substans volum ved bruk av 3T MRI, analysert med SPM12 Longitudinal Toolbox.

Biologiske analyser vil inkludere ELISA-kvantifisering av amyloid-beta peptider og fosforylert tau, og multipleks immunoassays for inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Mikrobiologisk analyse vil involvere 16S rDNA-sekvensering for å vurdere subgingival mikrobiotasammensetning, prosessert gjennom DADA2 og LEfSe pipelines for å identifisere taksonomier assosiert med systemisk inflammasjon og kognitiv nedgang.

**Studiens betydning** Denne studien er blant de første randomiserte kontrollerte kliniske studiene som direkte evaluerer den årsakssammenhengende effekten av parodontal behandling på Alzheimers sykdoms progresjon. Den integrerer avansert kognitiv testing, biomarkørprofilering og nevrobildediagnostikk for å utforske hvordan munninflammasjon påvirker nevrodegenerasjon. Ved å identifisere om kontroll av parodontitt kan redusere systemisk inflammasjon og bremse kognitiv nedgang, kan denne forskningen åpne nye forebyggende og terapeutiske veier som knytter munn- og hjernehelse sammen.

**Etiske og regulatoriske betraktninger** Studien er godkjent av Human Research Ethics Committee ved Universitetssykehuset i Liège. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakere eller deres juridiske representanter. Alle data vil bli anonymisert og håndtert i samsvar med General Data Protection Regulation (GDPR). Studien vil bli registrert på ClinicalTrials.gov før deltakerinkludering.

**Konklusjon** PETAL-studien vil gi kritisk innsikt i forholdet mellom kronisk parodontal inflammasjon og Alzheimers sykdomspatologi. Hvis parodontal behandling viser en gunstig effekt på kognitive eller biologiske utfall, vil det støtte en ny, ikke-farmakologisk og tilgjengelig intervensjon for å forbedre livskvalitet og bremse progresjonen av nevrodegenerative sykdommer.