EFEITO DO TRATAMENTO PERIODONTAL NOS RESULTADOS ASSOCIADOS À DOENÇA DE ALZHEIMER (PETAL)

Impacto do Tratamento Periodontal na Progressão da Doença de Alzheimer (Estudo PETAL)

**Visão Geral do Estudo** Este ensaio clínico randomizado e controlado visa investigar o impacto do tratamento periodontal abrangente nos resultados cognitivos, funcionais, biomarcadores e neuroinflamatórios em doentes com doença de Alzheimer (DA) ligeira a moderada apresentando periodontite avançada. O estudo avalia se a redução da inflamação oral e sistémica através da terapia periodontal pode influenciar a progressão da doença de Alzheimer. O ensaio será realizado no Hospital Universitário de Liège, Bélgica, sob a colaboração entre os Departamentos de Neurologia e Periodontologia. O projeto intitula-se PETAL (Periodontal Treatment in Alzheimer's Disease) e recrutará setenta participantes durante um período de acompanhamento de 24 meses.

**Antecedentes e Fundamentação** A doença de Alzheimer é uma condição neurodegenerativa crónica caracterizada por um declínio progressivo das funções cognitivas e de memória, levando em última análise a comprometimento funcional e perda de independência. A doença está associada ao acúmulo de placas de beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares, disfunção sináptica e neuroinflamação. A periodontite, uma doença inflamatória crónica que afeta as estruturas de suporte dos dentes, é uma condição altamente prevalente que induz inflamação local e sistémica através da disseminação de patógenos periodontais e seus subprodutos na corrente sanguínea. Evidências crescentes suportam uma relação bidirecional entre periodontite crónica e condições sistémicas, incluindo diabetes, doença cardiovascular e distúrbios neurodegenerativos como a doença de Alzheimer. Mediadores inflamatórios derivados da infeção periodontal podem contribuir para processos neuroinflamatórios que exacerbam lesões neuronais e declínio cognitivo.

O mecanismo biológico proposto que liga a periodontite e a doença de Alzheimer envolve a entrada de bactérias periodontais e suas toxinas na circulação sistémica, desencadeando respostas imunes que elevam os níveis de citocinas inflamatórias como IL-1β, IL-6, TNF-α e PCR. Estes mediadores podem atravessar a barreira hematoencefálica, contribuindo para a ativação microglial e neuroinflamação. Patógenos como *Porphyromonas gingivalis* e seus fatores de virulência (gingipains) foram detetados em tecido cerebral, apoiando uma ligação mecanicista. Estudos pré-clínicos mostraram que a infeção periodontal pode aumentar a produção de beta-amiloide, ativar a cascata do complemento e promover neurodegeneração. Portanto, a terapia periodontal destinada a reduzir a carga bacteriana e a inflamação sistémica poderia potencialmente atenuar a patologia relacionada com a doença de Alzheimer.

**Objetivos** O objetivo primário é determinar se a terapia periodontal inicial não cirúrgica combinada com cuidados periodontais de suporte intensivos melhora o desempenho cognitivo e biomarcadores neuroinflamatórios em doentes com doença de Alzheimer e periodontite avançada. O objetivo secundário é avaliar se a terapia periodontal cirúrgica adicional seguida de cuidados periodontais de suporte intensivos melhora os resultados cognitivos e biológicos ao longo de 24 meses.

**Desenho do Estudo** Este é um ensaio clínico monocêntrico, randomizado, controlado, de grupos paralelos incluindo setenta doentes diagnosticados com doença de Alzheimer ligeira a moderada e periodontite de estágio 3 ou 4. Os participantes serão aleatoriamente atribuídos a um grupo de tratamento imediato (teste) ou a um grupo de tratamento tardio (controlo). O grupo de controlo iniciará a terapia periodontal seis meses depois do grupo teste. Todos os doentes serão submetidos a avaliações periodontais e cognitivas abrangentes, análises de biomarcadores e neuroimagem em múltiplos pontos temporais durante o período de estudo de 24 meses.

Na linha de base, ambos os grupos serão submetidos a avaliações clínicas, cognitivas e biológicas. O grupo teste receberá terapia periodontal imediata consistindo nos passos 1 e 2 (modificação comportamental, instrumentação supra e subgengival e extração de dentes irrecuperáveis) seguida de cuidados periodontais de suporte intensivos a cada três meses. O grupo de controlo receberá o mesmo tratamento seis meses depois, com cuidados de suporte regulares a cada doze meses durante o primeiro ano. Após doze meses, ambos os grupos receberão terapia periodontal cirúrgica adicional (passo 3) e continuarão com manutenção periodontal de suporte intensiva (passo 4) a cada três meses até ao final do estudo.

**Dimensão da Amostra e Considerações Estatísticas** Os cálculos do tamanho da amostra basearam-se na deteção de uma diferença de 0,9 no z-score no Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), assumindo um desvio padrão de 1,0, um poder de 90% e um nível de significância de 2,5% para contabilizar testes de hipóteses múltiplas. Considerando uma taxa de desistência de 10%, será recrutado um total de 70 participantes (35 por grupo). Os dados serão analisados usando modelos de efeitos mistos para medidas repetidas, comparando mudanças nos resultados cognitivos, funcionais, periodontais e de biomarcadores entre grupos ao longo dos pontos temporais.

**Intervenções**

O tratamento periodontal seguirá uma abordagem padronizada de quatro passos:

Passo 1: Modificação comportamental, controlo de placa supragengival e gestão de fatores de risco.

Passo 2: Instrumentação não cirúrgica supra e subgengival usando dispositivos piezoelétricos ultrassónicos, com desinfeção local usando peróxido de hidrogénio e povidona iodada.

Passo 3: Terapia periodontal cirúrgica (se indicada) para tratar bolsas residuais e alcançar saúde tecidual ótima.

Passo 4: Cuidados periodontais de suporte (CPS) a cada três meses, incluindo limpeza profissional e reforço das instruções de higiene oral.

Todos os tratamentos serão realizados por periodontistas calibrados usando protocolos padronizados. Os doentes receberão instruções de higiene oral individualizadas e escovas de dentes elétricas e escovilhões interdentais prescritos. O objetivo é reduzir a profundidade da bolsa periodontal, o sangramento à sondagem e o acúmulo de placa, minimizando assim a carga inflamatória sistémica.

**Medidas de Resultado**

Resultado Primário:

- Estado cognitivo avaliado pelo Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), integrando pontuações de memória, função executiva e função cognitiva global.

Resultados Secundários:

• Capacidade funcional medida pela Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Fardo da doença nas atividades diárias para o doente e cuidador.
• Índices de saúde periodontal, incluindo profundidade de sondagem, nível de inserção clínica, sangramento à sondagem, envolvimento de fúrcula e índice de placa.
• Biomarcadores: Peptídeos beta-amiloide (Aβ40, Aβ42), proteína tau fosforilada e citocinas inflamatórias no sangue e saliva.
• Resultados de neuroimagem: volume de matéria cinzenta cerebral e mapeamento de subcampos hipocampais usando ressonância magnética.

**Critérios de Elegibilidade**

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico clínico de provável doença de Alzheimer (critérios NIA-AA).
• Comprometimento cognitivo ligeiro a moderado (MMSE >15).
• Periodontite de estágio 3 ou 4 com pelo menos 10 dentes residuais.
• Sem contraindicações para ressonância magnética.
• Consentimento informado assinado pelo doente ou representante legal.

Critérios de exclusão:

• Participação noutro ensaio clínico nos últimos 30 dias.
• Uso de antibióticos nos últimos três meses.
• Terapia imunossupressora ou quimioterapia.
• Contraindicações para ressonância magnética ou incapacidade de realizar imagiologia.

**Recolha e Análise de Dados** Os dados cognitivos e funcionais serão obtidos através de avaliações neuropsicológicas padronizadas. O PACC avaliará o desempenho cognitivo global usando z-scores derivados de recordação de memória, substituição de dígitos por símbolos, fluência categórica e resultados do MMSE. A independência funcional será medida com a DAD-6, e o fardo do cuidador será pontuado de 0 a 3. Os dados periodontais incluirão profundidade de sondagem, perda de inserção, índice de placa, sangramento à sondagem e envolvimento de fúrcula. Amostras de sangue e saliva serão recolhidas para quantificação de biomarcadores e armazenadas a -80°C. A neuroimagem avaliará atrofia cerebral e volume de matéria cinzenta usando ressonância magnética 3T, analisada com o SPM12 Longitudinal Toolbox.

As análises biológicas incluirão quantificação por ELISA de peptídeos beta-amiloide e tau fosforilada, e imunoensaios multiplex para citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, PCR). A análise microbiológica envolverá sequenciação de 16S rDNA para avaliar a composição do microbioma subgengival, processada através dos pipelines DADA2 e LEfSe para identificar taxa associados à inflamação sistémica e declínio cognitivo.

**Significado do Estudo** Este estudo está entre os primeiros ensaios clínicos randomizados e controlados a avaliar diretamente o impacto causal da terapia periodontal na progressão da doença de Alzheimer. Integra testes cognitivos avançados, perfis de biomarcadores e neuroimagem para explorar como a inflamação oral influencia a neurodegeneração. Ao identificar se o controlo da doença periodontal pode reduzir a inflamação sistémica e retardar o declínio cognitivo, esta pesquisa pode abrir novos caminhos preventivos e terapêuticos ligando a saúde oral e cerebral.

**Considerações Éticas e Regulatórias** O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética de Investigação Humana do Hospital Universitário de Liège. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes ou seus representantes legais. Todos os dados serão anonimizados e tratados de acordo com o Regulamento Geral sobre a Proteção de Dados (RGPD). O estudo será registado no ClinicalTrials.gov antes do recrutamento de participantes.

**Conclusão** O estudo PETAL fornecerá informações críticas sobre a relação entre inflamação periodontal crónica e a patologia da doença de Alzheimer. Se o tratamento periodontal demonstrar um efeito benéfico nos resultados cognitivos ou biológicos, apoiaria uma intervenção nova, não farmacológica e acessível para melhorar a qualidade de vida e retardar a progressão de doenças neurodegenerativas.