EFFECT VAN PARODONTALE BEHANDELING OP UITKOMSTEN GERELATEERD AAN DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER (PETAL)

Impact van parodontale behandeling op de progressie van de ziekte van Alzheimer (PETAL-studie)

**Studieoverzicht** Deze gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie heeft tot doel de impact van uitgebreide parodontale behandeling op cognitieve, functionele, biomarker- en neuroinflammatoire uitkomsten te onderzoeken bij patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer (AD) met gevorderde parodontitis. De studie evalueert of de vermindering van orale en systemische ontsteking door parodontale therapie de progressie van de ziekte van Alzheimer kan beïnvloeden. De studie wordt uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis van Luik, België, in samenwerking tussen de afdelingen Neurologie en Parodontologie. Het project heeft de titel PETAL (Periodontal Treatment in Alzheimer's Disease) en zal zeventig deelnemers werven over een follow-upperiode van 24 maanden.

**Achtergrond en onderbouwing** De ziekte van Alzheimer is een chronische neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door progressieve achteruitgang van cognitieve en geheugenfuncties, wat uiteindelijk leidt tot functionele beperkingen en verlies van zelfstandigheid. De ziekte wordt geassocieerd met de ophoping van amyloïde-bètap plaques en neurofibrillaire tangles, synaptische dysfunctie en neuroinflammatie. Parodontitis, een chronische ontstekingsziekte die de ondersteunende structuren van de tanden aantast, is een veelvoorkomende aandoening die lokale en systemische ontsteking veroorzaakt door de verspreiding van parodontale pathogenen en hun bijproducten in de bloedbaan. Toenemend bewijs ondersteunt een bidirectionele relatie tussen chronische parodontitis en systemische aandoeningen, waaronder diabetes, cardiovasculaire ziekten en neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer. Ontstekingsmediatoren afkomstig van parodontale infectie kunnen bijdragen aan neuroinflammatoire processen die neuronale schade en cognitieve achteruitgang verergeren.

Het voorgestelde biologische mechanisme dat parodontitis en de ziekte van Alzheimer verbindt, omvat de intrede van parodontale bacteriën en hun toxines in de systemische circulatie, wat immuunreacties triggert die de niveaus van inflammatoire cytokinen zoals IL-1β, IL-6, TNF-α en CRP verhogen. Deze mediatoren kunnen de bloed-hersenbarrière passeren, wat bijdraagt aan microgliale activatie en neuroinflammatie. Pathogenen zoals *Porphyromonas gingivalis* en hun virulentiefactoren (gingipains) zijn aangetroffen in hersenweefsel, wat een mechanistische link ondersteunt. Preklinische studies hebben aangetoond dat parodontale infectie de productie van amyloïde-bèta kan verhogen, de complementcascade kan activeren en neurodegeneratie kan bevorderen. Daarom kan parodontale therapie gericht op het verminderen van de bacteriële belasting en systemische ontsteking mogelijk de aan Alzheimer gerelateerde pathologie verminderen.

**Doelstellingen** Het primaire doel is vast te stellen of initiële niet-chirurgische parodontale therapie gecombineerd met intensieve ondersteunende parodontale zorg de cognitieve prestaties en neuroinflammatoire biomarkers verbetert bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en gevorderde parodontitis. Het secundaire doel is te evalueren of aanvullende parodontale chirurgische therapie gevolgd door intensieve ondersteunende parodontale zorg de cognitieve en biologische uitkomsten over 24 maanden verbetert.

**Studieopzet** Dit is een single-center, gerandomiseerde, gecontroleerde, parallelle-groep klinische studie met zeventig patiënten gediagnosticeerd met milde tot matige ziekte van Alzheimer en stadium 3 of 4 parodontitis. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan een directe behandelgroep (test) of een vertraagde behandelgroep (controle). De controlegroep start zes maanden later met parodontale therapie dan de testgroep. Alle patiënten ondergaan uitgebreide parodontale en cognitieve beoordelingen, biomarkeranalyses en neuroimaging op meerdere tijdstippen gedurende de 24-maanden durende studieperiode.

Bij aanvang ondergaan beide groepen klinische, cognitieve en biologische evaluaties. De testgroep krijgt onmiddellijk parodontale therapie bestaande uit stappen 1 en 2 (gedragsmodificatie, supra- en subgingivale instrumentatie en extractie van hopeloze tanden) gevolgd door intensieve ondersteunende parodontale zorg elke drie maanden. De controlegroep krijgt dezelfde behandeling zes maanden later, met reguliere ondersteunende zorg elke twaalf maanden gedurende het eerste jaar. Na twaalf maanden krijgen beide groepen aanvullende parodontale chirurgische therapie (stap 3) en vervolgen ze met intensieve ondersteunende parodontale onderhoudszorg (stap 4) elke drie maanden tot het einde van de studie.

**Steekproefomvang en statistische overwegingen** Steekproefberekeningen waren gebaseerd op het detecteren van een 0,9 z-score verschil in de Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), uitgaande van een standaarddeviatie van 1,0, 90% power en een 2,5% significantieniveau om rekening te houden met meervoudige hypothesetesten. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10%, worden in totaal 70 deelnemers (35 per groep) geworven. Gegevens worden geanalyseerd met mixed-effects modellen voor herhaalde metingen, waarbij veranderingen in cognitieve, functionele, parodontale en biomarkeruitkomsten tussen groepen over tijdstippen worden vergeleken.

**Interventies

Parodontale behandeling volgt een gestandaardiseerde vierstapsaanpak:

Stap 1: Gedragsmodificatie, supragingivale plaquebestrijding en risicofactormanagement.

Stap 2: Niet-chirurgische supra- en subgingivale instrumentatie met ultrasone piëzo-elektrische apparaten, met lokale desinfectie met waterstofperoxide en povidonjodium.

Stap 3: Parodontale chirurgische therapie (indien geïndiceerd) om residuele pockets te behandelen en optimale weefselgezondheid te bereiken.

Stap 4: Ondersteunende parodontale zorg (SPC) elke drie maanden, inclusief professionele reiniging en versterking van mondhygiëne-instructies.

Alle behandelingen worden uitgevoerd door gekalibreerde parodontologen met gestandaardiseerde protocollen. Patiënten krijgen geïndividualiseerde mondhygiëne-instructies en voorgeschreven elektrische tandenborstels en interdentale ragers. Het doel is het verminderen van parodontale pocketdiepte, bloeding bij sonderen en plaque-accumulatie, waardoor de systemische inflammatoire belasting wordt geminimaliseerd.

**Uitkomstmaten

Primaire uitkomst:

- Cognitieve status beoordeeld met de Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), die geheugen-, executieve en globale cognitieve functiescores integreert.

Secundaire uitkomsten:

• Functioneel vermogen gemeten met de Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Ziektebelasting in dagelijkse activiteiten voor patiënt en mantelzorger.
• Parodontale gezondheidsindices, inclusief pocketdiepte, klinisch aanhechtingsniveau, bloeding bij sonderen, furcatiebetrokkenheid en plaquecore.
• Biomarkers: Amyloïde-bèta (Aβ40, Aβ42), gefosforyleerd tau-eiwit en inflammatoire cytokinen in bloed en speeksel.
• Neuroimaging-uitkomsten: grijze stof volume in de hersenen en hippocampale subveld-mapping met MRI.

**Toelatingscriteria

Inclusiecriteria:

• Klinische diagnose van waarschijnlijke ziekte van Alzheimer (NIA-AA criteria).
• Milde tot matige cognitieve stoornis (MMSE >15).
• Stadium 3 of 4 parodontitis met minstens 10 resterende tanden.
• Geen contra-indicaties voor MRI.
• Ondertekende geïnformeerde toestemming van patiënt of wettelijke vertegenwoordiger.

Exclusiecriteria:

• Deelname aan een andere klinische studie in de afgelopen 30 dagen.
• Antibioticagebruik in de afgelopen drie maanden.
• Immuunsuppressieve therapie of chemotherapie.
• Contra-indicaties voor MRI of onvermogen om beeldvorming te ondergaan.

**Gegevensverzameling en analyse** Cognitieve en functionele gegevens worden verkregen via gestandaardiseerde neuropsychologische assessments. De PACC evalueert globale cognitieve prestaties met z-scores afgeleid van geheugenrecall, digit symbol substitutie, categorievloeiendheid en MMSE-resultaten. Functionele onafhankelijkheid wordt gemeten met DAD-6, en mantelzorgbelasting wordt gescoord van 0 tot 3. Parodontale gegevens omvatten pocketdiepte, aanhechtingsverlies, plaque-index, bloeding bij sonderen en furcatiebetrokkenheid. Bloed- en speekselmonsters worden verzameld voor biomarkerkwantificatie en opgeslagen bij -80°C. Neuroimaging beoordeelt hersenatrofie en grijze stof volume met 3T MRI, geanalyseerd met de SPM12 Longitudinal Toolbox.

Biologische analyses omvatten ELISA-kwantificatie van amyloïde-bètapeptiden en gefosforyleerd tau, en multiplex immunoassays voor inflammatoire cytokinen (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Microbiologische analyse omvat 16S rDNA-sequencing om de subgingivale microbioomsamenstelling te beoordelen, verwerkt via DADA2 en LEfSe pipelines om taxa geassocieerd met systemische ontsteking en cognitieve achteruitgang te identificeren.

**Studiebelang** Deze studie is een van de eerste gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies die direct de causale impact van parodontale therapie op de progressie van de ziekte van Alzheimer evalueert. Het integreert geavanceerde cognitieve testen, biomarkerprofielbepaling en neuroimaging om te onderzoeken hoe orale ontsteking neurodegeneratie beïnvloedt. Door te identificeren of het controleren van parodontale ziekte systemische ontsteking kan verminderen en cognitieve achteruitgang kan vertragen, kan dit onderzoek nieuwe preventieve en therapeutische wegen openen die mond- en hersengezondheid verbinden.

**Ethische en regelgevende overwegingen** De studie is goedgekeurd door de Ethische Commissie voor Menselijk Onderzoek van het Universitair Ziekenhuis van Luik. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt verkregen van alle deelnemers of hun wettelijke vertegenwoordigers. Alle gegevens worden geanonimiseerd en verwerkt in overeenstemming met de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG). De studie wordt geregistreerd op ClinicalTrials.gov voorafgaand aan de inclusie van deelnemers.

**Conclusie** De PETAL-studie zal cruciale inzichten verschaffen in de relatie tussen chronische parodontale ontsteking en de pathologie van de ziekte van Alzheimer. Als parodontale behandeling een gunstig effect aantoont op cognitieve of biologische uitkomsten, zou dit een nieuwe, niet-farmacologische en toegankelijke interventie ondersteunen om de levenskwaliteit te verbeteren en de progressie van neurodegeneratieve ziekten te vertragen.