EFECTO DEL TRATAMIENTO PERIODONTAL SOBRE LOS RESULTADOS ASOCIADOS A LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (PETAL)

Impacto del Tratamiento Periodontal en la Progresión de la Enfermedad de Alzheimer (Estudio PETAL)

**Descripción General del Estudio** Este ensayo clínico controlado aleatorizado tiene como objetivo investigar el impacto del tratamiento periodontal integral en los resultados cognitivos, funcionales, de biomarcadores y neuroinflamatorios en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) leve a moderada que presentan periodontitis avanzada. El estudio evalúa si la reducción de la inflamación oral y sistémica a través de la terapia periodontal puede influir en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. El ensayo se llevará a cabo en el Hospital Universitario de Lieja, Bélgica, bajo la colaboración entre los Departamentos de Neurología y Periodoncia. El proyecto se titula PETAL (Tratamiento Periodontal en la Enfermedad de Alzheimer) y reclutará a setenta participantes durante un período de seguimiento de 24 meses.

**Antecedentes y Justificación** La enfermedad de Alzheimer es una condición neurodegenerativa crónica caracterizada por un deterioro progresivo de las funciones cognitivas y de memoria, que finalmente conduce a un deterioro funcional y a la pérdida de independencia. La enfermedad está asociada con la acumulación de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares, disfunción sináptica y neuroinflamación. La periodontitis, una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a las estructuras de soporte de los dientes, es una condición altamente prevalente que induce inflamación local y sistémica a través de la diseminación de patógenos periodontales y sus subproductos en el torrente sanguíneo. La evidencia creciente respalda una relación bidireccional entre la periodontitis crónica y las condiciones sistémicas, incluyendo diabetes, enfermedad cardiovascular y trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer. Los mediadores inflamatorios derivados de la infección periodontal pueden contribuir a los procesos neuroinflamatorios que exacerban el daño neuronal y el deterioro cognitivo.

El mecanismo biológico propuesto que vincula la periodontitis y la enfermedad de Alzheimer implica la entrada de bacterias periodontales y sus toxinas en la circulación sistémica, desencadenando respuestas inmunitarias que elevan los niveles de citoquinas inflamatorias como IL-1β, IL-6, TNF-α y PCR. Estos mediadores pueden cruzar la barrera hematoencefálica, contribuyendo a la activación microglial y la neuroinflamación. Se han detectado patógenos como *Porphyromonas gingivalis* y sus factores de virulencia (gingipaínas) en tejido cerebral, respaldando un vínculo mecanicista. Estudios preclínicos han demostrado que la infección periodontal puede aumentar la producción de beta-amiloide, activar la cascada del complemento y promover la neurodegeneración. Por lo tanto, la terapia periodontal dirigida a reducir la carga bacteriana y la inflamación sistémica podría potencialmente atenuar la patología relacionada con el Alzheimer.

**Objetivos** El objetivo principal es determinar si la terapia periodontal inicial no quirúrgica combinada con cuidados periodontales de soporte intensivos mejora el rendimiento cognitivo y los biomarcadores neuroinflamatorios en pacientes con enfermedad de Alzheimer y periodontitis avanzada. El objetivo secundario es evaluar si la terapia periodontal quirúrgica adicional seguida de cuidados periodontales de soporte intensivos mejora los resultados cognitivos y biológicos durante 24 meses.

**Diseño del Estudio** Este es un ensayo clínico unicéntrico, aleatorizado, controlado, de grupos paralelos que incluye a setenta pacientes diagnosticados con enfermedad de Alzheimer leve a moderada y periodontitis en estadio 3 o 4. Los participantes serán asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento inmediato (prueba) o a un grupo de tratamiento retrasado (control). El grupo control comenzará la terapia periodontal seis meses después que el grupo de prueba. Todos los pacientes se someterán a evaluaciones periodontales y cognitivas integrales, análisis de biomarcadores y neuroimagen en múltiples momentos durante el período de estudio de 24 meses.

Al inicio, ambos grupos se someterán a evaluaciones clínicas, cognitivas y biológicas. El grupo de prueba recibirá terapia periodontal inmediata que consiste en los pasos 1 y 2 (modificación conductual, instrumentación supra y subgingival, y extracción de dientes sin esperanza) seguido de cuidados periodontales de soporte intensivos cada tres meses. El grupo control recibirá el mismo tratamiento seis meses después, con cuidados de soporte regulares cada doce meses durante el primer año. Después de doce meses, ambos grupos recibirán terapia periodontal quirúrgica adicional (paso 3) y continuarán con mantenimiento periodontal de soporte intensivo (paso 4) cada tres meses hasta el final del estudio.

**Tamaño Muestral y Consideraciones Estadísticas** Los cálculos del tamaño muestral se basaron en detectar una diferencia de 0,9 puntuaciones z en el Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), asumiendo una desviación estándar de 1,0, un poder del 90% y un nivel de significancia del 2,5% para tener en cuenta las pruebas de hipótesis múltiples. Considerando una tasa de abandono del 10%, se inscribirá un total de 70 participantes (35 por grupo). Los datos se analizarán utilizando modelos de efectos mixtos para medidas repetidas, comparando los cambios en los resultados cognitivos, funcionales, periodontales y de biomarcadores entre grupos a lo largo de los puntos temporales.

**Intervenciones**

El tratamiento periodontal seguirá un enfoque estandarizado de cuatro pasos:

Paso 1: Modificación conductual, control de placa supragingival y manejo de factores de riesgo.

Paso 2: Instrumentación no quirúrgica supra y subgingival utilizando dispositivos piezoeléctricos ultrasónicos, con desinfección local utilizando peróxido de hidrógeno y povidona yodada.

Paso 3: Terapia periodontal quirúrgica (si está indicada) para tratar bolsas residuales y lograr una salud tisular óptima.

Paso 4: Cuidados periodontales de soporte (SPC) cada tres meses, incluyendo limpieza profesional y refuerzo de las instrucciones de higiene oral.

Todos los tratamientos serán realizados por periodoncistas calibrados utilizando protocolos estandarizados. Los pacientes recibirán instrucciones de higiene oral individualizadas y se les prescribirán cepillos de dientes eléctricos y cepillos interdentales. El objetivo es reducir la profundidad de sondaje periodontal, el sangrado al sondaje y la acumulación de placa, minimizando así la carga inflamatoria sistémica.

**Medidas de Resultado**

Resultado Primario:

- Estado cognitivo evaluado por el Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), integrando puntuaciones de memoria, función ejecutiva y función cognitiva global.

Resultados Secundarios:

• Capacidad funcional medida por la Evaluación de la Discapacidad para la Demencia (DAD-6).
• Carga de la enfermedad en las actividades diarias para el paciente y el cuidador.
• Índices de salud periodontal, incluyendo profundidad de sondaje, nivel de inserción clínica, sangrado al sondaje, afectación de furcación y puntuación de placa.
• Biomarcadores: Péptidos de beta-amiloide (Aβ40, Aβ42), proteína tau fosforilada y citoquinas inflamatorias en sangre y saliva.
• Resultados de neuroimagen: volumen de materia gris cerebral y mapeo de subcampos del hipocampo utilizando resonancia magnética.

**Criterios de Elegibilidad**

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico clínico de probable enfermedad de Alzheimer (criterios NIA-AA).
• Deterioro cognitivo leve a moderado (MMSE >15).
• Periodontitis en estadio 3 o 4 con al menos 10 dientes residuales.
• Sin contraindicaciones para la resonancia magnética.
• Consentimiento informado firmado por el paciente o representante legal.

Criterios de exclusión:

• Participación en otro ensayo clínico en los últimos 30 días.
• Uso de antibióticos en los últimos tres meses.
• Terapia inmunosupresora o quimioterapia.
• Contraindicaciones para la resonancia magnética o incapacidad para someterse a la imagen.

**Recolección y Análisis de Datos** Los datos cognitivos y funcionales se obtendrán a través de evaluaciones neuropsicológicas estandarizadas. El PACC evaluará el rendimiento cognitivo global utilizando puntuaciones z derivadas de la recuperación de memoria, sustitución de dígitos por símbolos, fluidez categórica y resultados del MMSE. La independencia funcional se medirá con DAD-6, y la carga del cuidador se puntuará de 0 a 3. Los datos periodontales incluirán profundidad de sondaje, pérdida de inserción, índice de placa, sangrado al sondaje y afectación de furcación. Se recolectarán muestras de sangre y saliva para la cuantificación de biomarcadores y se almacenarán a -80°C. La neuroimagen evaluará la atrofia cerebral y el volumen de materia gris utilizando resonancia magnética de 3T, analizada con el SPM12 Longitudinal Toolbox.

Los análisis biológicos incluirán la cuantificación por ELISA de péptidos de beta-amiloide y tau fosforilada, e inmunoensayos múltiples para citoquinas inflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, PCR). El análisis microbiológico implicará la secuenciación de ADNr 16S para evaluar la composición del microbioma subgingival, procesada a través de las herramientas DADA2 y LEfSe para identificar taxones asociados con la inflamación sistémica y el deterioro cognitivo.

**Significación del Estudio** Este estudio se encuentra entre los primeros ensayos clínicos controlados aleatorizados en evaluar directamente el impacto causal de la terapia periodontal en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Integra pruebas cognitivas avanzadas, perfiles de biomarcadores y neuroimagen para explorar cómo la inflamación oral influye en la neurodegeneración. Al identificar si el control de la enfermedad periodontal puede reducir la inflamación sistémica y ralentizar el deterioro cognitivo, esta investigación puede abrir nuevas vías preventivas y terapéuticas que vinculen la salud oral y cerebral.

**Consideraciones Éticas y Regulatorias** El estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética de Investigación Humana del Hospital Universitario de Lieja. Se obtendrá consentimiento informado por escrito de todos los participantes o sus representantes legales. Todos los datos serán anonimizados y manejados de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD). El estudio se registrará en ClinicalTrials.gov antes del reclutamiento de participantes.

**Conclusión** El estudio PETAL proporcionará información crítica sobre la relación entre la inflamación periodontal crónica y la patología de la enfermedad de Alzheimer. Si el tratamiento periodontal demuestra un efecto beneficioso en los resultados cognitivos o biológicos, respaldaría una intervención novedosa, no farmacológica y accesible para mejorar la calidad de vida y ralentizar la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.