EFFEKTEN AV PARODONTALBEHANDLING PÅ ALZHEIMERS SJUKDOM-ASSOCIERADE UTVECKLINGAR (PETAL)

Inverkan av parodontalbehandling på Alzheimers sjukdoms progression (PETAL-studien)

**Studieöversikt** Denna randomiserade kontrollerade kliniska studie syftar till att undersöka inverkan av omfattande parodontalbehandling på kognitiva, funktionella, biomarkör- och neuroinflammatoriska utfall hos patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom (AD) med avancerad parodontit. Studien utvärderar om minskning av oral och systemisk inflammation genom parodontalterapi kan påverka progressionen av Alzheimers sjukdom. Försöket kommer att genomföras på Universitetssjukhuset i Liège, Belgien, i samarbete mellan avdelningarna för neurologi och parodontologi. Projektet heter PETAL (Periodontal Treatment in Alzheimer's Disease) och kommer att rekrytera sjuttio deltagare under en 24-månaders uppföljningsperiod.

**Bakgrund och motivering** Alzheimers sjukdom är ett kroniskt neurodegenerativt tillstånd kännetecknat av progressiv försämring av kognitiva och minnesfunktioner, vilket slutligen leder till funktionell nedsättning och förlust av självständighet. Sjukdomen är associerad med ackumulering av amyloid-beta plack och neurofibrillära trassel, synaptisk dysfunktion och neuroinflammation. Parodontit, en kronisk inflammatorisk sjukdom som påverkar tändernas stödjestruktur, är ett mycket vanligt tillstånd som inducerar lokal och systemisk inflammation genom spridning av parodontala patogener och deras biprodukter i blodomloppet. Ökande evidens stöder ett bidirektionellt samband mellan kronisk parodontit och systemiska tillstånd, inklusive diabetes, hjärt-kärlsjukdom och neurodegenerativa störningar som Alzheimers sjukdom. Inflammatoriska mediatorer som härrör från parodontal infektion kan bidra till neuroinflammatoriska processer som förvärrar neuronskada och kognitiv försämring.

Den föreslagna biologiska mekanismen som länkar parodontit och Alzheimers sjukdom innefattar inträde av parodontala bakterier och deras toxiner i systemcirkulationen, vilket utlöser immunsvar som höjer nivåerna av inflammatoriska cytokiner som IL-1β, IL-6, TNF-α och CRP. Dessa mediatorer kan passera blod-hjärnbarriären och bidra till mikroglial aktivering och neuroinflammation. Patogener som *Porphyromonas gingivalis* och deras virulensfaktorer (gingipains) har påträffats i hjärnvävnad, vilket stöder en mekanistisk länk. Prekliniska studier har visat att parodontal infektion kan öka amyloid-beta produktion, aktivera komplementkaskaden och främja neurodegeneration. Därför kan parodontalterapi som syftar till att minska bakteriell belastning och systemisk inflammation potentiellt dämpa Alzheimers-relaterad patologi.

**Mål** Det primära målet är att fastställa om initial icke-kirurgisk parodontalterapi kombinerad med intensiv stödjande parodontalvård förbättrar kognitiv prestation och neuroinflammatoriska biomarkörer hos patienter med Alzheimers sjukdom och avancerad parodontit. Det sekundära målet är att utvärdera om ytterligare kirurgisk parodontalterapi följt av intensiv stödjande parodontalvård förbättrar kognitiva och biologiska utfall över 24 månader.

**Studiedesign** Detta är en en-centrum, randomiserad, kontrollerad, parallellgrupps klinisk studie som inkluderar sjuttio patienter diagnostiserade med mild till måttlig Alzheimers sjukdom och stadium 3 eller 4 parodontit. Deltagare kommer slumpmässigt att tilldelas antingen en omedelbar behandlingsgrupp (test) eller en försenad behandlingsgrupp (kontroll). Kontrollgruppen kommer att påbörja parodontalterapi sex månader senare än testgruppen. Alla patienter kommer att genomgå omfattande parodontala och kognitiva utvärderingar, biomarköranalyser och neuroavbildning vid flera tidpunkter under 24-månadersstudieperioden.

Vid baslinjen kommer båda grupperna att genomgå kliniska, kognitiva och biologiska utvärderingar. Testgruppen kommer att få omedelbar parodontalterapi bestående av steg 1 och 2 (beteendemodifiering, supra- och subgingival instrumentering och extraktion av hopplösa tänder) följt av intensiv stödjande parodontalvård var tredje månad. Kontrollgruppen kommer att få samma behandling sex månader senare, med regelbunden stödjande vård var tolfte månad under det första året. Efter tolv månader kommer båda grupperna att få ytterligare kirurgisk parodontalterapi (steg 3) och fortsätta med intensiv stödjande parodontalunderhåll (steg 4) var tredje månad till studiens slut.

**Urvalsstorlek och statistiska överväganden** Beräkningar av urvalsstorlek baserades på att upptäcka en 0,9 z-poängskillnad i Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), med antagande om en standardavvikelse på 1,0, 90% styrka och 2,5% signifikansnivå för att ta hänsyn till multipel hypotesprövning. Med hänsyn till en 10% avhoppsfrekvens kommer totalt 70 deltagare (35 per grupp) att rekryteras. Data kommer att analyseras med mixed-effects-modeller för upprepade mätningar, som jämför förändringar i kognitiva, funktionella, parodontala och biomarkörutfall mellan grupper över tidpunkter.

**Interventioner

Parodontalbehandling kommer att följa en standardiserad fyrastegsmetod:

Steg 1: Beteendemodifiering, supragingival plackkontroll och riskfaktorhantering.

Steg 2: Icke-kirurgisk supra- och subgingival instrumentering med ultraljudspiezoelektriska enheter, med lokal desinfektion med väteperoxid och povidonjod.

Steg 3: Kirurgisk parodontalterapi (om indikerad) för att behandla kvarvarande fickor och uppnå optimal vävnadshälsa.

Steg 4: Stödjande parodontalvård (SPC) var tredje månad, inklusive professionell rengöring och förstärkning av munhygieninstruktioner.

Alla behandlingar kommer att utföras av kalibrerade parodontologer med standardiserade protokoll. Patienter kommer att få individualiserade munhygieninstruktioner och förskrivna eltandborstar och mellanrumsborstar. Målet är att minska parodontala fickdjup, blödning vid sondering och plackackumulering, och därigenom minimera den systemiska inflammatoriska belastningen.

**Utfallsmått

Primärt utfall:

- Kognitiv status bedömd med Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), som integrerar minnes-, exekutiva och globala kognitiva funktionspoäng.

Sekundära utfall:

• Funktionell förmåga mätt med Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Sjukdomsbörda i dagliga aktiviteter för patient och vårdare.
• Parodontala hälsoindex, inklusive sondjup, klinisk fästnivå, blödning vid sondering, furkationsinblandning och plackpoäng.
• Biomarkörer: Amyloid-beta (Aβ40, Aβ42), fosforylerat tau-protein och inflammatoriska cytokiner i blod och saliv.
• Neuroavbildningsutfall: grå hjärnsubstansvolym och hippocampal subfältskartläggning med MRI.

**Behörighetskriterier

Inklusionskriterier:

• Klinisk diagnos av sannolik Alzheimers sjukdom (NIA-AA kriterier).
• Mild till måttlig kognitiv nedsättning (MMSE >15).
• Stadium 3 eller 4 parodontit med minst 10 kvarvarande tänder.
• Inga kontraindikationer för MRI.
• Undertecknat informerat samtycke från patient eller laglig företrädare.

Exklusionskriterier:

• Deltagande i annat kliniskt försök inom de senaste 30 dagarna.
• Antibiotikaanvändning under de senaste tre månaderna.
• Immunsuppressiv terapi eller cellgiftsbehandling.
• Kontraindikationer för MRI eller oförmåga att genomgå avbildning.

**Datainsamling och analys** Kognitiva och funktionella data kommer att erhållas genom standardiserade neuropsykologiska bedömningar. PACC kommer att utvärdera global kognitiv prestation med z-poäng från minnesåterkallning, digitsymbolsubstitution, kategoriflyt och MMSE-resultat. Funktionell oberoende kommer att mätas med DAD-6, och vårdarbörda kommer att poängsättas från 0 till 3. Parodontala data kommer att inkludera sondjup, fästningsförlust, plackindex, blödning vid sondering och furkationsinblandning. Blod- och salivprover kommer att samlas in för biomarkörkvantifiering och förvaras vid -80°C. Neuroavbildning kommer att bedöma hjärnatrofi och grå substansvolym med 3T MRI, analyserad med SPM12 Longitudinal Toolbox.

Biologiska analyser kommer att inkludera ELISA-kvantifiering av amyloid-beta peptider och fosforylerat tau, och multiplex immunoassays för inflammatoriska cytokiner (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Mikrobiologisk analys kommer att innefatta 16S rDNA-sekvensering för att bedöma subgingival mikrobiomsammansättning, bearbetad genom DADA2 och LEfSe pipelines för att identifiera taxon associerade med systemisk inflammation och kognitiv försämring.

**Studiens betydelse** Denna studie är bland de första randomiserade kontrollerade kliniska studierna som direkt utvärderar den kausala inverkan av parodontalterapi på Alzheimers sjukdoms progression. Den integrerar avancerad kognitiv testning, biomarkörprofilering och neuroavbildning för att utforska hur oral inflammation påverkar neurodegeneration. Genom att identifiera om kontroll av parodontalsjukdom kan minska systemisk inflammation och bromsa kognitiv försämring kan denna forskning öppna nya preventiva och terapeutiska vägar som länkar mun- och hjärnhälsa.

**Etiska och regulatoriska överväganden** Studien har godkänts av Human Research Ethics Committee vid Universitetssjukhuset i Liège. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare eller deras lagliga företrädare. All data kommer att anonymiseras och hanteras i enlighet med General Data Protection Regulation (GDPR). Studien kommer att registreras på ClinicalTrials.gov innan deltagarrekrytering.

**Slutsats** PETAL-studien kommer att ge kritiska insikter om sambandet mellan kronisk parodontal inflammation och Alzheimers sjukdomspatologi. Om parodontalbehandling visar en fördelaktig effekt på kognitiva eller biologiska utfall skulle det stödja en ny, icke-farmakologisk och tillgänglig intervention för att förbättra livskvalitet och bromsa progressionen av neurodegenerativa sjukdomar.