EFEKT LECZENIA PERIODONTOLOGICZNEGO NA WYNIKI ZWIĄZANE Z CHOROBĄ ALZHEIMERA (PETAL)

Wpływ leczenia periodontologicznego na postęp choroby Alzheimera (badanie PETAL)

**Przegląd badania** To randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne ma na celu zbadanie wpływu kompleksowego leczenia periodontologicznego na wyniki poznawcze, funkcjonalne, biomarkery i neurozapalne u pacjentów z łagodną do umiarkowaneą chorobą Alzheimera (AD) z zaawansowanym zapaleniem przyzębia. Badanie ocenia, czy redukcja stanu zapalnego jamy ustnej i ogólnoustrojowego poprzez terapię periodontologiczną może wpłynąć na postęp choroby Alzheimera. Badanie będzie prowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Liège w Belgii, we współpracy między Katedrami Neurologii i Periodontologii. Projekt nosi tytuł PETAL (Leczenie Periodontologiczne w Chorobie Alzheimera) i zrekrutuje siedemdziesięciu uczestników w ciągu 24-miesięcznego okresu obserwacji.

**Tło i uzasadnienie** Choroba Alzheimera jest przewlekłym schorzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się postępującym pogorszeniem funkcji poznawczych i pamięci, ostatecznie prowadzącym do upośledzenia funkcjonalnego i utraty niezależności. Choroba jest związana z akumulacją blaszek amyloidu-beta i splątków neurofibrylarnych, dysfunkcją synaptyczną i neurozapaleniem. Zapalenie przyzębia, przewlekła choroba zapalna dotykająca struktury podporowe zębów, jest bardzo powszechnym schorzeniem, które wywołuje miejscowy i ogólnoustrojowy stan zapalny poprzez rozprzestrzenianie się patogenów periodontologicznych i ich produktów ubocznych do krwiobiegu. Rosnące dowody wspierają dwukierunkowy związek między przewlekłym zapaleniem przyzębia a schorzeniami ogólnoustrojowymi, w tym cukrzycą, chorobami sercowo-naczyniowymi i zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera. Mediatory zapalne pochodzące z infekcji periodontologicznej mogą przyczyniać się do procesów neurozapalnych, które nasilają uszkodzenie neuronów i pogorszenie funkcji poznawczych.

Proponowany mechanizm biologiczny łączący zapalenie przyzębia i chorobę Alzheimera obejmuje przedostawanie się bakterii periodontologicznych i ich toksyn do krążenia ogólnoustrojowego, wywołując odpowiedzi immunologiczne, które podwyższają poziomy cytokin zapalnych, takich jak IL-1β, IL-6, TNF-α i CRP. Te mediatory mogą przekraczać barierę krew-mózg, przyczyniając się do aktywacji mikrogleju i neurozapalenia. Patogeny takie jak *Porphyromonas gingivalis* i ich czynniki zjadliwości (gingipainy) zostały wykryte w tkance mózgowej, wspierając związek mechanistyczny. Badania przedkliniczne wykazały, że infekcja periodontologiczna może zwiększać produkcję amyloidu-beta, aktywować kaskadę dopełniacza i promować neurodegenerację. Dlatego terapia periodontologiczna mająca na celu redukcję ładunku bakteryjnego i stanu zapalnego ogólnoustrojowego mogłaby potencjalnie łagodzić patologię związaną z chorobą Alzheimera.

**Cele** Głównym celem jest ustalenie, czy wstępne niechirurgiczne leczenie periodontologiczne połączone z intensywną wspomagającą opieką periodontologiczną poprawia funkcje poznawcze i biomarkery neurozapalne u pacjentów z chorobą Alzheimera i zaawansowanym zapaleniem przyzębia. Celem drugorzędnym jest ocena, czy dodatkowe chirurgiczne leczenie periodontologiczne, a następnie intensywna wspomagająca opieka periodontologiczna, poprawia wyniki poznawcze i biologiczne w ciągu 24 miesięcy.

**Projekt badania** Jest to jednocentrowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z równoległymi grupami, obejmujące siedemdziesięciu pacjentów z rozpoznaniem łagodnej do umiarkowanej choroby Alzheimera oraz zapaleniem przyzębia w stadium 3 lub 4. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy leczenia natychmiastowego (testowa) lub grupy leczenia opóźnionego (kontrolna). Grupa kontrolna rozpocznie terapię periodontologiczną sześć miesięcy później niż grupa testowa. Wszyscy pacjenci przejdą kompleksowe badania periodontologiczne i poznawcze, analizy biomarkerów oraz neuroobrazowanie w wielu punktach czasowych podczas 24-miesięcznego okresu badania.

Na początku obie grupy przejdą ocenę kliniczną, poznawczą i biologiczną. Grupa testowa otrzyma natychmiastową terapię periodontologiczną składającą się z etapów 1 i 2 (modyfikacja zachowań, naddziąsłowy i poddziąsłowy scaling oraz ekstrakcje zębów beznadziejnych), a następnie intensywną wspomagającą opiekę periodontologiczną co trzy miesiące. Grupa kontrolna otrzyma to samo leczenie sześć miesięcy później, z regularną opieką wspomagającą co dwanaście miesięcy w pierwszym roku. Po dwunastu miesiącach obie grupy otrzymają dodatkowe chirurgiczne leczenie periodontologiczne (etap 3) i będą kontynuować intensywną wspomagającą pielęgnację periodontologiczną (etap 4) co trzy miesiące do końca badania.

**Wielkość próby i rozważania statystyczne** Obliczenia wielkości próby oparto na wykryciu różnicy 0,9 w skali z w Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), przy założeniu odchylenia standardowego 1,0, mocy 90% i poziomie istotności 2,5% w celu uwzględnienia wielokrotnego testowania hipotez. Uwzględniając 10% wskaźnik rezygnacji, łącznie zostanie zrekrutowanych 70 uczestników (35 na grupę). Dane będą analizowane przy użyciu modeli efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów, porównując zmiany w wynikach poznawczych, funkcjonalnych, periodontologicznych i biomarkerów między grupami w różnych punktach czasowych.

**Interwencje**

Leczenie periodontologiczne będzie przebiegać według standaryzowanego czteroetapowego podejścia:

Etap 1: Modyfikacja zachowań, kontrola płytki naddziąsłowej i zarządzanie czynnikami ryzyka.

Etap 2: Niechirurgiczny scaling naddziąsłowy i poddziąsłowy z użyciem urządzeń piezoelektrycznych ultradźwiękowych, z miejscową dezynfekcją przy użyciu nadtlenku wodoru i powidonu jodu.

Etap 3: Chirurgiczne leczenie periodontologiczne (jeśli wskazane) w celu leczenia resztkowych kieszonek i osiągnięcia optymalnego zdrowia tkanek.

Etap 4: Wspomagająca opieka periodontologiczna (SPC) co trzy miesiące, w tym profesjonalne czyszczenie i wzmocnienie instrukcji higieny jamy ustnej.

Wszystkie zabiegi będą wykonywane przez skalibrowanych periodontologów przy użyciu standaryzowanych protokołów. Pacjenci otrzymają spersonalizowane instrukcje higieny jamy ustnej oraz przepisane elektryczne szczoteczki do zębów i szczoteczki międzyzębowe. Celem jest zmniejszenie głębokości kieszonek periodontologicznych, krwawienia przy sondowaniu i akumulacji płytki nazębnej, minimalizując tym samym ogólnoustrojowe obciążenie zapalne.

**Miary wyników**

Wynik pierwszorzędny:

- Stan poznawczy oceniany za pomocą Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), integrujący wyniki pamięci, funkcji wykonawczych i globalnej funkcji poznawczej.

Wyniki drugorzędne:

• Zdolność funkcjonalna mierzona za pomocą Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Obciążenie chorobą w codziennych aktywnościach dla pacjenta i opiekuna.
• Wskaźniki zdrowia przyzębia, w tym głębokość sondowania, poziom przyczepu klinicznego, krwawienie przy sondowaniu, zajęcie furkacji i wskaźnik płytki nazębnej.
• Biomarkery: Peptydy amyloidu-beta (Aβ40, Aβ42), białko tau fosforylowane i cytokiny zapalne we krwi i ślinie.
• Wyniki neuroobrazowania: objętość istoty szarej mózgu i mapowanie podpól hipokampa przy użyciu MRI.

**Kryteria kwalifikowalności**

Kryteria włączenia:

• Kliniczne rozpoznanie prawdopodobnej choroby Alzheimera (kryteria NIA-AA).
• Łagodne do umiarkowanych zaburzenia poznawcze (MMSE >15).
• Zapalenie przyzębia w stadium 3 lub 4 z co najmniej 10 pozostałymi zębami.
• Brak przeciwwskazań do MRI.
• Podpisana świadoma zgoda od pacjenta lub przedstawiciela prawnego.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni.
• Stosowanie antybiotyków w ciągu ostatnich trzech miesięcy.
• Terapia immunosupresyjna lub chemioterapia.
• Przeciwwskazania do MRI lub niemożność poddania się obrazowaniu.

**Zbieranie i analiza danych** Dane poznawcze i funkcjonalne będą uzyskiwane poprzez standaryzowane oceny neuropsychologiczne. PACC oceni globalną wydolność poznawczą przy użyciu wyników z pochodzących z przypominania pamięci, substytucji symboli cyfrowych, płynności kategorialnej i wyników MMSE. Niezależność funkcjonalna będzie mierzona za pomocą DAD-6, a obciążenie opiekuna będzie oceniane w skali od 0 do 3. Dane periodontologiczne będą obejmować głębokość sondowania, utratę przyczepu, wskaźnik płytki nazębnej, krwawienie przy sondowaniu i zajęcie furkacji. Próbki krwi i śliny będą pobierane do ilościowego oznaczania biomarkerów i przechowywane w -80°C. Neuroobrazowanie oceni zanik mózgu i objętość istoty szarej przy użyciu 3T MRI, analizowane z użyciem SPM12 Longitudinal Toolbox.

Analizy biologiczne będą obejmować ilościowe oznaczanie peptydów amyloidu-beta i fosforylowanego tau metodą ELISA oraz wieloparametrowe testy immunologiczne dla cytokin zapalnych (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Analiza mikrobiologiczna będzie obejmować sekwencjonowanie 16S rDNA w celu oceny składu mikrobiomu poddziąsłowego, przetworzone przez potoki DADA2 i LEfSe w celu identyfikacji taksonów związanych z zapaleniem ogólnoustrojowym i pogorszeniem funkcji poznawczych.

**Znaczenie badania** To badanie jest jednym z pierwszych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych bezpośrednio oceniających przyczynowy wpływ terapii periodontologicznej na postęp choroby Alzheimera. Integruje zaawansowane testy poznawcze, profilowanie biomarkerów i neuroobrazowanie, aby zbadać, jak stan zapalny jamy ustnej wpływa na neurodegenerację. Identyfikując, czy kontrolowanie choroby periodontologicznej może redukować stan zapalny ogólnoustrojowy i spowalniać pogorszenie funkcji poznawczych, to badanie może otworzyć nowe ścieżki prewencyjne i terapeutyczne łączące zdrowie jamy ustnej i mózgu.

**Uwagi etyczne i regulacyjne** Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań na Ludziach Szpitala Uniwersyteckiego w Liège. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników lub ich przedstawicieli prawnych. Wszystkie dane będą anonimizowane i przetwarzane zgodnie z Ogólnym Rozporządzeniem o Ochronie Danych (RODO). Badanie zostanie zarejestrowane na ClinicalTrials.gov przed rekrutacją uczestników.

**Wnioski** Badanie PETAL dostarczy kluczowych informacji na temat związku między przewlekłym zapaleniem przyzębia a patologią choroby Alzheimera. Jeśli leczenie periodontologiczne wykaże korzystny wpływ na wyniki poznawcze lub biologiczne, wsparłoby to nową, nielekową i dostępną interwencję w celu poprawy jakości życia i spowolnienia postępu chorób neurodegeneracyjnych.