ВЛИЯНИЕ ПЕРИОДОНТАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ НА ПОКАЗАТЕЛИ, СВЯЗАННЫЕ С БОЛЕЗНЬЮ АЛЬЦГЕЙМЕРА (PETAL)

Влияние пародонтального лечения на прогрессирование болезни Альцгеймера (исследование PETAL)

**Обзор исследования** Это рандомизированное контролируемое клиническое исследование направлено на изучение влияния комплексного пародонтального лечения на когнитивные, функциональные, биомаркерные и нейровоспалительные показатели у пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера (БА) с распространенным пародонтитом. Исследование оценивает, может ли снижение орального и системного воспаления посредством пародонтальной терапии влиять на прогрессирование болезни Альцгеймера. Исследование будет проводиться в Университетской больнице Льежа, Бельгия, при сотрудничестве между отделениями неврологии и пародонтологии. Проект называется PETAL (Пародонтальное лечение при болезни Альцгеймера) и включит семьдесят участников в течение 24-месячного периода наблюдения.

**Обоснование** Болезнь Альцгеймера — это хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением когнитивных функций и памяти, в конечном итоге приводящее к функциональным нарушениям и потере независимости. Заболевание связано с накоплением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, синаптической дисфункцией и нейровоспалением. Пародонтит, хроническое воспалительное заболевание, поражающее опорные структуры зубов, является широко распространенным состоянием, которое вызывает местное и системное воспаление через распространение пародонтальных патогенов и их побочных продуктов в кровоток. Все больше доказательств поддерживают двустороннюю связь между хроническим пародонтитом и системными состояниями, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера. Воспалительные медиаторы, происходящие из пародонтальной инфекции, могут способствовать нейровоспалительным процессам, которые усугубляют повреждение нейронов и когнитивное снижение.

Предлагаемый биологический механизм, связывающий пародонтит и болезнь Альцгеймера, включает проникновение пародонтальных бактерий и их токсинов в системный кровоток, запускающее иммунные реакции, которые повышают уровни воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, TNF-α и CRP. Эти медиаторы могут пересекать гематоэнцефалический барьер, способствуя активации микроглии и нейровоспалению. Патогены, такие как *Porphyromonas gingivalis* и их факторы вирулентности (гингипаины), были обнаружены в ткани мозга, что подтверждает механистическую связь. Доклинические исследования показали, что пародонтальная инфекция может увеличивать продукцию амилоид-бета, активировать каскад комплемента и способствовать нейродегенерации. Следовательно, пародонтальная терапия, направленная на снижение бактериальной нагрузки и системного воспаления, потенциально может ослабить патологию, связанную с болезнью Альцгеймера.

**Цели** Основная цель — определить, улучшает ли начальная нехирургическая пародонтальная терапия в сочетании с интенсивной поддерживающей пародонтальной помощью когнитивные показатели и нейровоспалительные биомаркеры у пациентов с болезнью Альцгеймера и распространенным пародонтитом. Вторичная цель — оценить, улучшает ли дополнительная хирургическая пародонтальная терапия с последующей интенсивной поддерживающей пародонтальной помощью когнитивные и биологические показатели в течение 24 месяцев.

**Дизайн исследования** Это одноцентровое, рандомизированное, контролируемое, параллельное клиническое исследование, включающее семьдесят пациентов с диагнозом легкой-умеренной болезни Альцгеймера и пародонтитом 3 или 4 стадии. Участники будут случайным образом распределены в группу немедленного лечения (тест) или группу отсроченного лечения (контроль). Контрольная группа начнет пародонтальную терапию на шесть месяцев позже тестовой группы. Все пациенты пройдут комплексные пародонтальные и когнитивные оценки, анализы биомаркеров и нейровизуализацию в нескольких временных точках в течение 24-месячного периода исследования.

На исходном уровне обе группы пройдут клинические, когнитивные и биологические оценки. Тестовая группа получит немедленную пародонтальную терапию, состоящую из шагов 1 и 2 (модификация поведения, над- и поддесневой инструментарий и удаление безнадежных зубов) с последующей интенсивной поддерживающей пародонтальной помощью каждые три месяца. Контрольная группа получит такое же лечение через шесть месяцев, с регулярной поддерживающей помощью каждые двенадцать месяцев в течение первого года. Через двенадцать месяцев обе группы получат дополнительную хирургическую пародонтальную терапию (шаг 3) и продолжат интенсивную поддерживающую пародонтальную поддержку (шаг 4) каждые три месяца до конца исследования.

**Размер выборки и статистические соображения** Расчет размера выборки был основан на обнаружении разницы в 0,9 z-балла в Доклиническом альцгеймеровском когнитивном композите (PACC), предполагая стандартное отклонение 1,0, мощность 90% и уровень значимости 2,5% для учета множественного тестирования гипотез. С учетом 10% отсева будет набрано в общей сложности 70 участников (35 на группу). Данные будут анализироваться с использованием моделей смешанных эффектов для повторных измерений, сравнивая изменения в когнитивных, функциональных, пародонтальных и биомаркерных показателях между группами в разные временные точки.

**Вмешательства**

Пародонтальное лечение будет следовать стандартизированному четырехэтапному подходу:

Шаг 1: Модификация поведения, контроль наддесневого налета и управление факторами риска.

Шаг 2: Нехирургический над- и поддесневой инструментарий с использованием ультразвуковых пьезоэлектрических устройств, с местной дезинфекцией с использованием перекиси водорода и повидон-йода.

Шаг 3: Хирургическая пародонтальная терапия (при показаниях) для лечения остаточных карманов и достижения оптимального здоровья тканей.

Шаг 4: Поддерживающая пародонтальная помощь (SPC) каждые три месяца, включая профессиональную чистку и усиление инструкций по гигиене полости рта.

Все лечения будут выполняться калиброванными пародонтологами с использованием стандартизированных протоколов. Пациенты получат индивидуальные инструкции по гигиене полости рта и предписанные электрические зубные щетки и межзубные щетки. Цель — уменьшить глубину пародонтальных карманов, кровоточивость при зондировании и накопление налета, тем самым минимизируя системную воспалительную нагрузку.

**Критерии оценки**

Первичный критерий:

- Когнитивный статус, оцениваемый с помощью Доклинического альцгеймеровского когнитивного композита (PACC), интегрирующего оценки памяти, исполнительных и глобальных когнитивных функций.

Вторичные критерии:

• Функциональная способность, измеряемая с помощью Оценки инвалидности при деменции (DAD-6).
• Нагрузка заболевания в повседневной деятельности для пациента и ухаживающего.
• Индексы здоровья пародонта, включая глубину зондирования, уровень клинического прикрепления, кровоточивость при зондировании, вовлечение фуркации и индекс налета.
• Биомаркеры: Амилоид-бета (Aβ40, Aβ42), фосфорилированный тау-белок и воспалительные цитокины в крови и слюне.
• Результаты нейровизуализации: объем серого вещества мозга и картирование субполей гиппокампа с использованием МРТ.

**Критерии отбора**

Критерии включения:

• Клинический диагноз вероятной болезни Альцгеймера (критерии NIA-AA).
• Легкое или умеренное когнитивное нарушение (MMSE >15).
• Пародонтит 3 или 4 стадии с至少 10 оставшимися зубами.
• Отсутствие противопоказаний к МРТ.
• Подписанное информированное согласие от пациента или законного представителя.

Критерии исключения:

• Участие в другом клиническом исследовании в течение последних 30 дней.
• Использование антибиотиков в последние три месяца.
• Иммуносупрессивная терапия или химиотерапия.
• Противопоказания к МРТ или невозможность пройти визуализацию.

**Сбор и анализ данных** Когнитивные и функциональные данные будут получены с помощью стандартизированных нейропсихологических оценок. PACC будет оценивать глобальную когнитивную производительность с использованием z-баллов, полученных из результатов припоминания памяти, замещения цифровых символов, категориальной беглости и MMSE. Функциональная независимость будет измеряться с помощью DAD-6, а нагрузка на ухаживающего будет оцениваться от 0 до 3. Пародонтальные данные будут включать глубину зондирования, потерю прикрепления, индекс налета, кровоточивость при зондировании и вовлечение фуркации. Образцы крови и слюны будут собраны для количественного определения биомаркеров и храниться при -80°C. Нейровизуализация будет оценивать атрофию мозга и объем серого вещества с использованием 3T МРТ, анализируемые с помощью SPM12 Longitudinal Toolbox.

Биологические анализы будут включать ELISA-количественное определение пептидов амилоид-бета и фосфорилированного тау, и мультиплексные иммуноанализы для воспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Микробиологический анализ будет включать секвенирование 16S рДНК для оценки состава поддесневого микробиома, обработанное через конвейеры DADA2 и LEfSe для идентификации таксонов, связанных с системным воспалением и когнитивным снижением.

**Значимость исследования** Это исследование является одним из первых рандомизированных контролируемых клинических испытаний, непосредственно оценивающих причинное влияние пародонтальной терапии на прогрессирование болезни Альцгеймера. Оно интегрирует продвинутое когнитивное тестирование, профилирование биомаркеров и нейровизуализацию для изучения того, как оральное воспаление влияет на нейродегенерацию. Определяя, может ли контроль пародонтального заболевания снизить системное воспаление и замедлить когнитивное снижение, это исследование может открыть новые профилактические и терапевтические пути, связывающие здоровье полости рта и мозга.

**Этические и регуляторные соображения** Исследование было одобрено Комитетом по этике исследований на людях Университетской больницы Льежа. Письменное информированное согласие будет получено от всех участников или их законных представителей. Все данные будут анонимизированы и обрабатываться в соответствии с Общим регламентом защиты данных (GDPR). Исследование будет зарегистрировано на ClinicalTrials.gov до включения участников.

**Заключение** Исследование PETAL предоставит ключевые insights во взаимосвязь между хроническим пародонтальным воспалением и патологией болезни Альцгеймера. Если пародонтальное лечение продемонстрирует благоприятный эффект на когнитивные или биологические исходы, это поддержит новое, нефармакологическое и доступное вмешательство для улучшения качества жизни и замедления прогрессирования нейродегенеративных заболеваний.