EFFETTO DEL TRATTAMENTO PARODONTALE SUI RISULTATI ASSOCIATI AL MORBO DI ALZHEIMER (PETAL)

Impatto del Trattamento Parodontale sulla Progressione della Malattia di Alzheimer (Studio PETAL)

**Panoramica dello Studio** Questo studio clinico controllato randomizzato mira a indagare l'impatto del trattamento parodontale completo sugli outcome cognitivi, funzionali, biomarcatori e neuroinfiammatori in pazienti con malattia di Alzheimer (AD) da lieve a moderata che presentano parodontite avanzata. Lo studio valuta se la riduzione dell'infiammazione orale e sistemica attraverso la terapia parodontale possa influenzare la progressione della malattia di Alzheimer. La sperimentazione sarà condotta presso l'Ospedale Universitario di Liegi, in Belgio, sotto la collaborazione tra i Dipartimenti di Neurologia e Parodontologia. Il progetto è intitolato PETAL (Trattamento Parodontale nella Malattia di Alzheimer) e recluterà settanta partecipanti in un periodo di follow-up di 24 mesi.

**Contesto e Razionale** La malattia di Alzheimer è una condizione neurodegenerativa cronica caratterizzata da un declino progressivo delle funzioni cognitive e della memoria, che porta infine a compromissione funzionale e perdita di indipendenza. La malattia è associata all'accumulo di placche amiloide-beta e grovigli neurofibrillari, disfunzione sinaptica e neuroinfiammazione. La parodontite, una malattia infiammatoria cronica che colpisce le strutture di supporto dei denti, è una condizione altamente prevalente che induce infiammazione locale e sistemica attraverso la disseminazione di patogeni parodontali e dei loro sottoprodotti nel flusso sanguigno. Evidenze crescenti supportano una relazione bidirezionale tra parodontite cronica e condizioni sistemiche, inclusi diabete, malattie cardiovascolari e disturbi neurodegenerativi come la malattia di Alzheimer. I mediatori infiammatori derivanti dall'infezione parodontale possono contribuire ai processi neuroinfiammatori che esacerbano il danno neuronale e il declino cognitivo.

Il meccanismo biologico proposto che collega parodontite e malattia di Alzheimer coinvolge l'ingresso di batteri parodontali e delle loro tossine nella circolazione sistemica, innescando risposte immunitarie che elevano i livelli di citochine infiammatorie come IL-1β, IL-6, TNF-α e PCR. Questi mediatori possono attraversare la barriera emato-encefalica, contribuendo all'attivazione microgliale e alla neuroinfiammazione. Patogeni come *Porphyromonas gingivalis* e i loro fattori di virulenza (gingipaine) sono stati rilevati nel tessuto cerebrale, supportando un collegamento meccanicistico. Studi preclinici hanno dimostrato che l'infezione parodontale può aumentare la produzione di amiloide-beta, attivare la cascata del complemento e promuovere la neurodegenerazione. Pertanto, la terapia parodontale mirata a ridurre il carico batterico e l'infiammazione sistemica potrebbe potenzialmente attenuare la patologia correlata all'Alzheimer.

**Obiettivi** L'obiettivo primario è determinare se la terapia parodontale iniziale non chirurgica combinata con cure parodontali di supporto intensive migliori le prestazioni cognitive e i biomarcatori neuroinfiammatori in pazienti con malattia di Alzheimer e parodontite avanzata. L'obiettivo secondario è valutare se un'ulteriore terapia parodontale chirurgica seguita da cure parodontali di supporto intensive migliori gli outcome cognitivi e biologici per 24 mesi.

**Disegno dello Studio** Si tratta di uno studio clinico monocentrico, randomizzato, controllato, a gruppi paralleli che include settanta pazienti diagnosticati con malattia di Alzheimer da lieve a moderata e parodontite di stadio 3 o 4. I partecipanti saranno assegnati casualmente a un gruppo di trattamento immediato (test) o a un gruppo di trattamento ritardato (controllo). Il gruppo di controllo inizierà la terapia parodontale sei mesi dopo il gruppo test. Tutti i pazienti si sottoporranno a valutazioni parodontali e cognitive complete, analisi dei biomarcatori e neuroimaging in più momenti durante il periodo di studio di 24 mesi.

Al basale, entrambi i gruppi subiranno valutazioni cliniche, cognitive e biologiche. Il gruppo test riceverà immediatamente la terapia parodontale costituita dai passi 1 e 2 (modificazione comportamentale, strumentazione sopra e sottogengivale ed estrazione di denti irrecuperabili) seguita da cure parodontali di supporto intensive ogni tre mesi. Il gruppo di controllo riceverà lo stesso trattamento sei mesi dopo, con cure di supporto regolari ogni dodici mesi durante il primo anno. Dopo dodici mesi, entrambi i gruppi riceveranno un'ulteriore terapia parodontale chirurgica (passo 3) e continueranno con la manutenzione parodontale di supporto intensiva (passo 4) ogni tre mesi fino alla fine dello studio.

**Dimensione del Campione e Considerazioni Statistiche** I calcoli della dimensione del campione si sono basati sul rilevare una differenza di 0,9 punti z nel Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), assumendo una deviazione standard di 1,0, una potenza del 90% e un livello di significatività del 2,5% per tenere conto dei test di ipotesi multipli. Considerando un tasso di abbandono del 10%, verranno arruolati un totale di 70 partecipanti (35 per gruppo). I dati saranno analizzati utilizzando modelli ad effetti misti per misure ripetute, confrontando i cambiamenti negli outcome cognitivi, funzionali, parodontali e dei biomarcatori tra i gruppi in diversi momenti temporali.

**Interventi**

Il trattamento parodontale seguirà un approccio standardizzato in quattro fasi:

Fase 1: Modificazione comportamentale, controllo della placca sopragengivale e gestione dei fattori di rischio.

Fase 2: Strumentazione non chirurgica sopra e sottogengivale utilizzando dispositivi piezoelettrici ultrasonici, con disinfezione locale utilizzando perossido di idrogeno e iodopovidone.

Fase 3: Terapia parodontale chirurgica (se indicata) per trattare le tasche residue e raggiungere una salute tissutale ottimale.

Fase 4: Cure parodontali di supporto (SPC) ogni tre mesi, inclusa pulizia professionale e rinforzo delle istruzioni di igiene orale.

Tutti i trattamenti saranno eseguiti da parodontologi calibrati utilizzando protocolli standardizzati. Ai pazienti verranno fornite istruzioni individualizzate di igiene orale e verranno prescritti spazzolini elettrici e scovolini interdentali. L'obiettivo è ridurre la profondità delle tasche parodontali, il sanguinamento al sondaggio e l'accumulo di placca, minimizzando così il carico infiammatorio sistemico.

**Misure di Outcome**

Outcome Primario:

- Stato cognitivo valutato dal Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), integrando punteggi di memoria, funzioni esecutive e funzione cognitiva globale.

Outcome Secondari:

• Abilità funzionale misurata dalla Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Carico della malattia nelle attività quotidiane per paziente e caregiver.
• Indici di salute parodontale, inclusi profondità di sondaggio, livello di attacco clinico, sanguinamento al sondaggio, coinvolgimento delle furchazioni e punteggio di placca.
• Biomarcatori: Peptidi amiloide-beta (Aβ40, Aβ42), proteina tau fosforilata e citochine infiammatorie nel sangue e nella saliva.
• Outcome di neuroimaging: volume della materia grigia cerebrale e mappatura dei sottocampi ippocampali utilizzando la risonanza magnetica.

**Criteri di Eleggibilità**

Criteri di inclusione:

• Diagnosi clinica di probabile malattia di Alzheimer (criteri NIA-AA).
• Compromissione cognitiva da lieve a moderata (MMSE >15).
• Parodontite di stadio 3 o 4 con almeno 10 denti residui.
• Nessuna controindicazione alla risonanza magnetica.
• Consenso informato firmato da parte del paziente o del rappresentante legale.

Criteri di esclusione:

• Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica negli ultimi 30 giorni.
• Uso di antibiotici negli ultimi tre mesi.
• Terapia immunosoppressiva o chemioterapia.
• Controindicazioni alla risonanza magnetica o incapacità di sottoporsi all'imaging.

**Raccolta e Analisi dei Dati** I dati cognitivi e funzionali saranno ottenuti attraverso valutazioni neuropsicologiche standardizzate. Il PACC valuterà le prestazioni cognitive globali utilizzando punteggi z derivati dal richiamo mnestico, sostituzione di simboli con cifre, fluenza categoriale e risultati MMSE. L'indipendenza funzionale sarà misurata con DAD-6 e il carico del caregiver sarà valutato da 0 a 3. I dati parodontali includeranno profondità di sondaggio, perdita di attacco, indice di placca, sanguinamento al sondaggio e coinvolgimento delle furchazioni. Campioni di sangue e saliva saranno raccolti per la quantificazione dei biomarcatori e conservati a -80°C. Il neuroimaging valuterà l'atrofia cerebrale e il volume della materia grigia utilizzando risonanza magnetica 3T, analizzata con SPM12 Longitudinal Toolbox.

Le analisi biologiche includeranno la quantificazione ELISA dei peptidi amiloide-beta e della tau fosforilata, e saggi di immunoassay multipli per le citochine infiammatorie (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, PCR). L'analisi microbiologica coinvolgerà il sequenziamento 16S rDNA per valutare la composizione del microbioma sottogengivale, elaborato attraverso le pipeline DADA2 e LEfSe per identificare i taxa associati all'infiammazione sistemica e al declino cognitivo.

**Significato dello Studio** Questo studio è tra i primi studi clinici controllati randomizzati a valutare direttamente l'impatto causale della terapia parodontale sulla progressione della malattia di Alzheimer. Integra test cognitivi avanzati, profilazione dei biomarcatori e neuroimaging per esplorare come l'infiammazione orale influenzi la neurodegenerazione. Identificando se il controllo della malattia parodontale può ridurre l'infiammazione sistemica e rallentare il declino cognitivo, questa ricerca potrebbe aprire nuove vie preventive e terapeutiche che collegano la salute orale e cerebrale.

**Considerazioni Etiche e Regolatorie** Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico per la Ricerca Umana dell'Ospedale Universitario di Liegi. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti o dai loro rappresentanti legali. Tutti i dati saranno anonimizzati e gestiti in conformità con il Regolamento Generale sulla Protezione dei Dati (GDPR). Lo studio sarà registrato su ClinicalTrials.gov prima dell'arruolamento dei partecipanti.

**Conclusione** Lo studio PETAL fornirà intuizioni critiche sulla relazione tra infiammazione parodontale cronica e patologia della malattia di Alzheimer. Se il trattamento parodontale dimostrerà un effetto benefico sugli outcome cognitivi o biologici, supporterebbe un intervento nuovo, non farmacologico e accessibile per migliorare la qualità della vita e rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative.