AUSWIRKUNG DER PARODONTALBEHANDLUNG AUF MIT ALZHEIMER-KRANKHEIT ASSOZIIERTE ERGEBNISSE (PETAL)

Auswirkung der Parodontalbehandlung auf den Fortschritt der Alzheimer-Krankheit (PETAL-Studie)

**Studienüberblick** Diese randomisierte kontrollierte klinische Studie zielt darauf ab, die Auswirkung einer umfassenden Parodontalbehandlung auf kognitive, funktionelle, Biomarker- und neuroinflammatorische Ergebnisse bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (AD) und fortgeschrittener Parodontitis zu untersuchen. Die Studie bewertet, ob die Reduzierung oraler und systemischer Entzündungen durch Parodontaltherapie den Verlauf der Alzheimer-Krankheit beeinflussen kann. Die Studie wird am Universitätsklinikum Lüttich, Belgien, in Zusammenarbeit zwischen den Abteilungen für Neurologie und Parodontologie durchgeführt. Das Projekt trägt den Titel PETAL (Parodontalbehandlung bei Alzheimer-Krankheit) und wird über einen 24-monatigen Nachbeobachtungszeitraum siebzig Teilnehmer rekrutieren.

**Hintergrund und Begründung** Die Alzheimer-Krankheit ist eine chronische neurodegenerative Erkrankung, die durch fortschreitenden Abbau kognitiver und Gedächtnisfunktionen gekennzeichnet ist und letztendlich zu Funktionsstörungen und Verlust der Unabhängigkeit führt. Die Krankheit ist mit der Ansammlung von Amyloid-beta-Plaques und neurofibrillären Bündeln, synaptischer Dysfunktion und Neuroinflammation verbunden. Parodontitis, eine chronische Entzündungserkrankung, die die Stützstrukturen der Zähne betrifft, ist eine weit verbreitete Erkrankung, die durch die Verbreitung parodontaler Krankheitserreger und ihrer Nebenprodukte in den Blutkreislauf lokale und systemische Entzündungen hervorruft. Zunehmende Evidenz unterstützt eine bidirektionale Beziehung zwischen chronischer Parodontitis und systemischen Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerativen Störungen wie der Alzheimer-Krankheit. Entzündungsmediatoren, die von parodontalen Infektionen stammen, können zu neuroinflammatorischen Prozessen beitragen, die neuronale Schäden und kognitiven Abbau verschlimmern.

Der vorgeschlagene biologische Mechanismus, der Parodontitis und Alzheimer-Krankheit verbindet, beinhaltet das Eindringen parodontaler Bakterien und ihrer Toxine in den systemischen Kreislauf, was Immunantworten auslöst, die die Spiegel entzündlicher Zytokine wie IL-1β, IL-6, TNF-α und CRP erhöhen. Diese Mediatoren können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und zur Mikroglia-Aktivierung und Neuroinflammation beitragen. Erreger wie *Porphyromonas gingivalis* und ihre Virulenzfaktoren (Gingipaine) wurden im Gehirngewebe nachgewiesen, was einen mechanistischen Zusammenhang unterstützt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass parodontale Infektionen die Amyloid-beta-Produktion steigern, die Komplementkaskade aktivieren und Neurodegeneration fördern können. Daher könnte eine Parodontaltherapie, die darauf abzielt, die bakterielle Belastung und systemische Entzündung zu reduzieren, möglicherweise die Alzheimer-assoziierte Pathologie abschwächen.

**Ziele** Das primäre Ziel ist zu bestimmen, ob die initiale nicht-chirurgische Parodontaltherapie in Kombination mit intensiver unterstützender Parodontalpflege die kognitive Leistung und neuroinflammatorische Biomarker bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und fortgeschrittener Parodontitis verbessert. Das sekundäre Ziel ist zu evaluieren, ob zusätzliche parodontale chirurgische Therapie gefolgt von intensiver unterstützender Parodontalpflege die kognitiven und biologischen Ergebnisse über 24 Monate verbessert.

**Studiendesign** Dies ist eine monozentrische, randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit parallelen Gruppen, die siebzig Patienten mit diagnostizierter leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit und Parodontitis im Stadium 3 oder 4 einschließt. Die Teilnehmer werden randomisiert entweder einer sofortigen Behandlungsgruppe (Test) oder einer verzögerten Behandlungsgruppe (Kontrolle) zugeteilt. Die Kontrollgruppe beginnt die Parodontaltherapie sechs Monate später als die Testgruppe. Alle Patienten werden während der 24-monatigen Studienperiode zu mehreren Zeitpunkten umfassenden parodontalen und kognitiven Bewertungen, Biomarkeranalysen und Neurobildgebung unterzogen.

Zu Studienbeginn werden beide Gruppen klinischen, kognitiven und biologischen Evaluationen unterzogen. Die Testgruppe erhält sofortige Parodontaltherapie bestehend aus Schritten 1 und 2 (Verhaltensmodifikation, supra- und subgingivale Instrumentierung und Extraktion hoffnungsloser Zähne) gefolgt von intensiver unterstützender Parodontalpflege alle drei Monate. Die Kontrollgruppe erhält die gleiche Behandlung sechs Monate später mit regelmäßiger unterstützender Pflege alle zwölf Monate während des ersten Jahres. Nach zwölf Monaten erhalten beide Gruppen zusätzliche parodontale chirurgische Therapie (Schritt 3) und setzen die intensive unterstützende Parodontalerhaltung (Schritt 4) alle drei Monate bis zum Studienende fort.

**Stichprobengröße und statistische Überlegungen** Die Stichprobenberechnungen basierten auf der Erkennung eines 0,9 Z-Score-Unterschieds im Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC) unter Annahme einer Standardabweichung von 1,0, einer 90%igen Teststärke und einem 2,5%igen Signifikanzniveau zur Berücksichtigung multipler Hypothesentests. Unter Berücksichtigung einer 10%igen Dropout-Rate werden insgesamt 70 Teilnehmer (35 pro Gruppe) eingeschlossen. Die Daten werden mit Mixed-Effects-Modellen für wiederholte Messungen analysiert, wobei Veränderungen in kognitiven, funktionellen, parodontalen und Biomarker-Ergebnissen zwischen den Gruppen über die Zeitpunkte verglichen werden.

**Interventionen

Die Parodontalbehandlung folgt einem standardisierten vierstufigen Ansatz:

Schritt 1: Verhaltensmodifikation, supragingivale Plaquekontrolle und Risikofaktormanagement.

Schritt 2: Nicht-chirurgische supra- und subgingivale Instrumentierung mit ultraschallbasierten piezoelektrischen Geräten mit lokaler Desinfektion mittels Wasserstoffperoxid und Povidon-Jod.

Schritt 3: Parodontale chirurgische Therapie (falls indiziert) zur Behandlung residualer Taschen und Erreichung optimaler Gewebegesundheit.

Schritt 4: Unterstützende Parodontalpflege (UPP) alle drei Monate, einschließlich professioneller Reinigung und Verstärkung der Mundhygieneanweisungen.

Alle Behandlungen werden von kalibrierten Parodontologen nach standardisierten Protokollen durchgeführt. Patienten erhalten individuelle Mundhygieneanweisungen und verschriebene elektrische Zahnbürsten und Zahnzwischenraumbürsten. Das Ziel ist die Reduzierung der parodontalen Taschentiefe, der Sondierungsblutung und der Plaqueakkumulation, um damit die systemische Entzündungslast zu minimieren.

**Ergebnisparameter

Primärer Endpunkt:

- Kognitiver Status bewertet durch das Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), das Gedächtnis-, Exekutiv- und globale kognitive Funktionswerte integriert.

Sekundäre Endpunkte:

• Funktionale Fähigkeit gemessen durch die Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Krankheitslast im täglichen Leben für Patient und Betreuer.
• Parodontale Gesundheitsindizes, einschließlich Sondierungstiefe, klinisches Attachmentniveau, Sondierungsblutung, Furkationsbeteiligung und Plaque-Index.
• Biomarker: Amyloid-beta (Aβ40, Aβ42), phosphoryliertes Tau-Protein und entzündliche Zytokine in Blut und Speichel.
• Neurobildgebende Ergebnisse: Hirngraumassevolumen und hippocampale Subfeldkartierung mittels MRT.

**Einschlusskriterien

Einschlusskriterien:

• Klinische Diagnose einer wahrscheinlichen Alzheimer-Krankheit (NIA-AA-Kriterien).
• Leichte bis mittelschwere kognitive Beeinträchtigung (MMSE >15).
• Parodontitis Stadium 3 oder 4 mit mindestens 10 verbleibenden Zähnen.
• Keine Kontraindikationen für MRT.
• Unterschriebene Einwilligungserklärung von Patient oder gesetzlichem Vertreter.

Ausschlusskriterien:

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage.
• Antibiotikaeinnahme in den letzten drei Monaten.
• Immunsuppressive Therapie oder Chemotherapie.
• Kontraindikationen für MRT oder Unfähigkeit zur Bildgebung.

**Datenerhebung und Analyse** Kognitive und funktionale Daten werden durch standardisierte neuropsychologische Assessments erhoben. Der PACC bewertet die globale kognitive Leistung unter Verwendung von Z-Scores aus Gedächtnisabruf, Zahlen-Symbol-Test, Kategorieflüssigkeit und MMSE-Ergebnissen. Funktionelle Unabhängigkeit wird mit DAD-6 gemessen, und die Betreuerbelastung wird von 0 bis 3 bewertet. Parodontale Daten umfassen Sondierungstiefe, Attachmentverlust, Plaque-Index, Sondierungsblutung und Furkationsbeteiligung. Blut- und Speichelproben werden zur Biomarkerquantifizierung gesammelt und bei -80°C gelagert. Die Neurobildgebung bewertet Hirnatrophie und Graumassevolumen mittels 3T-MRT, analysiert mit der SPM12 Longitudinal Toolbox.

Biologische Analysen umfassen ELISA-Quantifizierung von Amyloid-beta-Peptiden und phosphoryliertem Tau sowie Multiplex-Immunoassays für entzündliche Zytokine (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Die mikrobiologische Analyse beinhaltet 16S rDNA-Sequenzierung zur Bewertung der Zusammensetzung des subgingivalen Mikrobioms, verarbeitet durch DADA2- und LEfSe-Pipelines zur Identifizierung von Taxa, die mit systemischer Entzündung und kognitivem Abbau assoziiert sind.

**Studienbedeutung** Diese Studie gehört zu den ersten randomisierten kontrollierten klinischen Studien, die direkt die kausale Auswirkung der Parodontaltherapie auf den Fortschritt der Alzheimer-Krankheit evaluiert. Sie integriert fortschrittliche kognitive Tests, Biomarker-Profiling und Neurobildgebung, um zu erforschen, wie orale Entzündung Neurodegeneration beeinflusst. Durch die Identifizierung, ob die Kontrolle von Parodontalerkrankungen systemische Entzündungen reduzieren und kognitiven Abbau verlangsamen kann, könnte diese Forschung neue präventive und therapeutische Wege zur Verbindung von oraler und Gehirngesundheit eröffnen.

**Ethische und regulatorische Überlegungen** Die Studie wurde durch die Ethikkommission für Humanforschung des Universitätsklinikums Lüttich genehmigt. Schriftliche Einwilligungserklärungen werden von allen Teilnehmern oder ihren gesetzlichen Vertretern eingeholt. Alle Daten werden anonymisiert und gemäß der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) behandelt. Die Studie wird vor Teilnehmerrekrutierung auf ClinicalTrials.gov registriert.

**Schlussfolgerung** Die PETAL-Studie wird kritische Einblicke in die Beziehung zwischen chronischer parodontaler Entzündung und Alzheimer-Krankheitspathologie liefern. Falls die Parodontalbehandlung einen vorteilhaften Effekt auf kognitive oder biologische Ergebnisse demonstriert, würde dies eine neuartige, nicht-pharmakologische und zugängliche Intervention unterstützen, um die Lebensqualität zu verbessern und das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen zu verlangsamen.