EFEKT PERIODONTÁLNÍ LÉČBY NA VÝSLEDKY SPOJENÉ S ALZHEIMEROVOU CHOROBOU (PETAL)

Vliv léčby parodontitidy na progresi Alzheimerovy choroby (studie PETAL)

**Přehled studie** Tato randomizovaná kontrolovaná klinická studie si klade za cíl zjistit vliv komplexní léčby parodontitidy na kognitivní, funkční, biomarkery a neurozánětlivé výsledky u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou (AD) s pokročilou parodontitidou. Studie vyhodnocuje, zda snížení orálního a systémového zánětu prostřednictvím parodontální terapie může ovlivnit progresi Alzheimerovy choroby. Studie bude provedena na Univerzitní nemocnici v Lutychu v Belgii ve spolupráci mezi odděleními neurologie a parodontologie. Projekt je nazván PETAL (Periodontal Treatment in Alzheimer's Disease) a bude rekrutovat sedmdesát účastníků po dobu 24 měsíců sledování.

**Pozadí a odůvodnění** Alzheimerova choroba je chronické neurodegenerativní onemocnění charakterizované progresivním poklesem kognitivních a paměťových funkcí, což nakonec vede k funkčnímu poškození a ztrátě nezávislosti. Onemocnění je spojeno s akumulací amyloid-beta plaků a neurofibrilárních klubek, synaptickou dysfunkcí a neurozánětem. Parodontitida, chronické zánětlivé onemocnění postihující podpůrné struktury zubů, je velmi častý stav, který vyvolává lokální a systémový zánět šířením parodontálních patogenů a jejich vedlejších produktů do krevního oběhu. Rostoucí důkazy podporují obousměrný vztah mezi chronickou parodontitidou a systémovými stavy, včetně diabetu, kardiovaskulárních onemocnění a neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova choroba. Zánětlivé mediátory pocházející z parodontální infekce mohou přispívat k neurozánětlivým procesům, které zhoršují poškození neuronů a kognitivní úbytek.

Navrhovaný biologický mechanismus spojující parodontitidu a Alzheimerovu chorobu zahrnuje vstup parodontálních bakterií a jejich toxinů do systémového oběhu, což spouští imunitní reakce, které zvyšují hladiny zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1β, IL-6, TNF-α a CRP. Tyto mediátory mohou překročit hematoencefalickou bariéru a přispívat k aktivaci mikroglie a neurozánětu. Patogeny jako *Porphyromonas gingivalis* a jejich virulence faktory (gingipainy) byly detekovány v mozkové tkáni, což podporuje mechanistickou souvislost. Preklinické studie ukázaly, že parodontální infekce může zvýšit produkci amyloid-beta, aktivovat komplementovou kaskádu a podporovat neurodegeneraci. Proto by parodontální terapie zaměřená na snížení bakteriální zátěže a systémového zánětu mohla potenciálně zmírnit patologii související s Alzheimerovou chorobou.

**Cíle** Primárním cílem je zjistit, zda počáteční nechirurgická parodontální terapie kombinovaná s intenzivní podpůrnou parodontální péčí zlepšuje kognitivní výkon a neurozánětlivé biomarkery u pacientů s Alzheimerovou chorobou a pokročilou parodontitidou. Sekundárním cílem je vyhodnotit, zda dodatečná parodontální chirurgická terapie následovaná intenzivní podpůrnou parodontální péčí zlepšuje kognitivní a biologické výsledky během 24 měsíců.

**Design studie** Jedná se o jednocentrickou, randomizovanou, kontrolovanou klinickou studii s paralelními skupinami zahrnující sedmdesát pacientů diagnostikovaných s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou a parodontitidou stupně 3 nebo 4. Účastníci budou náhodně zařazeni do skupiny s okamžitou léčbou (testovací) nebo do skupiny s odloženou léčbou (kontrolní). Kontrolní skupina zahájí parodontální terapii o šest měsíců později než testovací skupina. Všichni pacienti podstoupí komplexní parodontální a kognitivní vyšetření, analýzy biomarkerů a neurozobrazování na více časových bodech během 24měsíčního období studie.

Na začátku obě skupiny podstoupí klinická, kognitivní a biologická vyšetření. Testovací skupina obdrží okamžitou parodontální terapii sestávající z kroků 1 a 2 (behaviorální modifikace, supra- a subgingivální instrumentace a extrakce beznadějných zubů) následovanou intenzivní podpůrnou parodontální péčí každé tři měsíce. Kontrolní skupina obdrží stejnou léčbu o šest měsíců později s pravidelnou podpůrnou péčí každých dvanáct měsíců během prvního roku. Po dvanácti měsících obě skupiny obdrží dodatečnou parodontální chirurgickou terapii (krok 3) a budou pokračovat s intenzivní podpůrnou parodontální údržbou (krok 4) každé tři měsíce až do konce studie.

**Velikost vzorku a statistické úvahy** Výpočty velikosti vzorku byly založeny na detekci 0,9 z-skóre rozdílu v Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), za předpokladu směrodatné odchylky 1,0, 90% síly a hladiny významnosti 2,5 % pro účely testování více hypotéz. S ohledem na 10% míru vypadnutí bude zařazeno celkem 70 účastníků (35 na skupinu). Data budou analyzována pomocí modelů smíšených efektů pro opakovaná měření, porovnávající změny v kognitivních, funkčních, parodontálních a biomarkerech mezi skupinami v různých časových bodech.

**Zásahy**

Parodontální léčba bude následovat standardizovaný čtyřstupňový přístup:

Krok 1: Behaviorální modifikace, kontrola supragingiválního plaku a management rizikových faktorů.

Krok 2: Nechirurgická supra- a subgingivální instrumentace pomocí ultrazvukových piezoelektrických zařízení s lokální dezinfekcí pomocí peroxidu vodíku a povidon jodu.

Krok 3: Parodontální chirurgická terapie (je-li indikována) k léčbě reziduálních chobotů a dosažení optimálního zdraví tkání.

Krok 4: Podpůrná parodontální péče (SPC) každé tři měsíce, včetně profesionálního čištění a posílení instrukcí ústní hygieny.

Všechny léčby budou provedeny kalibrovanými parodontology pomocí standardizovaných protokolů. Pacienti obdrží individualizované instrukce ústní hygieny a předepsané elektrické zubní kartáčky a mezizubní kartáčky. Cílem je snížit hloubku parodontálních chobotů, krvácení při sondování a akumulaci plaku, čímž se minimalizuje systémová zánětlivá zátěž.

**Měřitelné výsledky**

Primární výsledek:

- Kognitivní stav hodnocený pomocí Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), integrující skóre paměti, exekutivních a globálních kognitivních funkcí.

Sekundární výsledky:

• Funkční schopnost měřená pomocí Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Zátěž onemocnění v každodenních činnostech pro pacienta a pečovatele.
• Indexy parodontálního zdraví, včetně hloubky sondování, úrovně klinického uchycení, krvácení při sondování, postižení furkace a skóre plaku.
• Biomarkery: Amyloid-beta (Aβ40, Aβ42), fosforylovaný tau protein a zánětlivé cytokiny v krvi a slinách.
• Výsledky neurozobrazování: objem šedé hmoty mozku a mapování hipokampálních subpolí pomocí MRI.

**Kritéria způsobilosti**

Inkluzní kritéria:

• Klinická diagnóza pravděpodobné Alzheimerovy choroby (kritéria NIA-AA).
• Mírné až střední kognitivní postižení (MMSE >15).
• Parodontitida stupně 3 nebo 4 s nejméně 10 zbývajícími zuby.
• Žádné kontraindikace MRI.
• Podepsaný informovaný souhlas od pacienta nebo zákonného zástupce.

Exkluzní kritéria:

• Účast v jiné klinické studii během posledních 30 dnů.
• Užívání antibiotik v posledních třech měsících.
• Imunosupresivní terapie nebo chemoterapie.
• Kontraindikace MRI nebo neschopnost podstoupit zobrazování.

**Sběr a analýza dat** Kognitivní a funkční data budou získána prostřednictvím standardizovaných neuropsychologických vyšetření. PACC vyhodnotí globální kognitivní výkon pomocí z-skóre odvozených z paměťového vybavování, substituce číslicových symbolů, kategoriální plynulosti a výsledků MMSE. Funkční nezávislost bude měřena pomocí DAD-6 a zátěž pečovatele bude skórována od 0 do 3. Parodontální data budou zahrnovat hloubku sondování, ztrátu uchycení, index plaku, krvácení při sondování a postižení furkace. Vzorky krve a slin budou odebrány pro kvantifikaci biomarkerů a skladovány při -80 °C. Neurozobrazování vyhodnotí atrofii mozku a objem šedé hmoty pomocí 3T MRI, analyzované pomocí SPM12 Longitudinal Toolbox.

Biologické analýzy budou zahrnovat ELISA kvantifikaci amyloid-beta peptidů a fosforylovaného tau a multiplexní imunoanalýzy pro zánětlivé cytokiny (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Mikrobiologická analýza bude zahrnovat sekvenování 16S rDNA k vyhodnocení složení subgingiválního mikrobiomu, zpracované prostřednictvím DADA2 a LEfSe pipeline k identifikaci taxonů spojených se systémovým zánětem a kognitivním úpadkem.

**Význam studie** Tato studie je mezi prvními randomizovanými kontrolovanými klinickými studiemi, které přímo hodnotí kauzální vliv parodontální terapie na progresi Alzheimerovy choroby. Integruje pokročilé kognitivní testování, profilování biomarkerů a neurozobrazování k prozkoumání, jak orální zánět ovlivňuje neurodegeneraci. Identifikací, zda kontrola parodontálního onemocnění může snížit systémový zánět a zpomalit kognitivní úpadek, může tento výzkum otevřít nové preventivní a terapeutické cesty spojující orální a mozkové zdraví.

**Etické a regulační aspekty** Studie byla schválena Etickou komisí pro výzkum na lidech Univerzitní nemocnice v Lutychu. Písemný informovaný souhlas bude získán od všech účastníků nebo jejich zákonných zástupců. Všechna data budou anonymizována a zpracována v souladu s Obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR). Studie bude registrována na ClinicalTrials.gov před zařazením účastníků.

**Závěr** Studie PETAL poskytne klíčové poznatky o vztahu mezi chronickým parodontálním zánětem a patologií Alzheimerovy choroby. Pokud parodontální léčba prokáže příznivý účinek na kognitivní nebo biologické výsledky, podpořila by nový, nefarmakologický a dostupný zásah ke zlepšení kvality života a zpomalení progrese neurodegenerativních onemocnění.