EFFEKT AF PARODONTAL BEHANDLING PÅ ALZHEIMERS SYGDOM-ASSOCIEREDE RESULTATER (PETAL)

Effekten af Parodontalbehandling på Alzheimers Sygdoms Progression (PETAL-studiet)

**Studieoversigt** Dette randomiserede kontrollerede kliniske forsøg har til formål at undersøge effekten af omfattende parodontalbehandling på kognitive, funktionelle, biomarkør- og neuroinflammatoriske resultater hos patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom (AD) med fremskreden parodontitis. Studiet evaluerer, om reduktionen af oral og systemisk inflammation gennem parodontalbehandling kan påvirke progressionen af Alzheimers sygdom. Forsøget vil blive gennemført på Université de Liège Hospital, Belgien, under samarbejde mellem afdelingerne for neurologi og parodontologi. Projektet er betitlet PETAL (Parodontalbehandling ved Alzheimers Sygdom) og vil rekruttere halvfjerds deltagere over en 24-måneders opfølgningsperiode.

**Baggrund og Rationale** Alzheimers sygdom er en kronisk neurodegenerativ tilstand kendetegnet ved progressiv nedgang i kognitive og hukommelsesfunktioner, der i sidste ende fører til funktionel nedsættelse og tab af selvstændighed. Sygdommen er forbundet med akkumulering af amyloid-beta-plader og neurofibrillære knuder, synaptisk dysfunktion og neuroinflammation. Parodontitis, en kronisk inflammatorisk sygdom, der påvirker tændernes støttestrukturer, er en meget udbredt tilstand, der inducerer lokal og systemisk inflammation gennem spredning af parodontale patogener og deres biprodukter i blodbanen. Stigende evidens støtter en bidirektionel sammenhæng mellem kronisk parodontitis og systemiske tilstande, herunder diabetes, hjerte-kar-sygdom og neurodegenerative lidelser som Alzheimers sygdom. Inflammatoriske mediatorer fra parodontal infektion kan bidrage til neuroinflammatoriske processer, der forværrer neuronal skade og kognitiv nedgang.

Den foreslåede biologiske mekanisme, der forbinder parodontitis og Alzheimers sygdom, involverer indtrængen af parodontale bakterier og deres toksiner i den systemiske cirkulation, hvilket udløser immunresponser, der forhøjer niveauer af inflammatoriske cytokiner som IL-1β, IL-6, TNF-α og CRP. Disse mediatorer kan passere blod-hjerne-barrieren og bidrage til mikrogliell aktivering og neuroinflammation. Patogener som *Porphyromonas gingivalis* og deres virulensfaktorer (gingipains) er blevet påvist i hjernevæv, hvilket understøtter en mekanistisk forbindelse. Prækliniske studier har vist, at parodontal infektion kan øge amyloid-beta-produktion, aktivere komplementkaskaden og fremme neurodegeneration. Derfor kunne parodontalbehandling rettet mod at reducere bakteriell belastning og systemisk inflammation potentielt formindske Alzheimers-relateret patologi.

**Formål** Det primære formål er at afgøre, om indledende ikke-kirurgisk parodontalbehandling kombineret med intensiv understøttende parodontalpleje forbedrer kognitiv præstation og neuroinflammatoriske biomarkører hos patienter med Alzheimers sygdom og fremskreden parodontitis. Det sekundære formål er at evaluere, om yderligere parodontal kirurgisk behandling efterfulgt af intensiv understøttende parodontalpleje forbedrer kognitive og biologiske resultater over 24 måneder.

**Studiedesign** Dette er et single-center, randomiseret, kontrolleret, parallelgruppeklinisk forsøg, der inkluderer halvfjerds patienter diagnosticeret med mild-til-moderat Alzheimers sygdom og stadium 3 eller 4 parodontitis. Deltagere vil blive tilfældigt tildelt enten en umiddelbar behandlingsgruppe (test) eller en forsinket behandlingsgruppe (kontrol). Kontrolgruppen vil påbegynde parodontalbehandling seks måneder senere end testgruppen. Alle patienter vil gennemgå omfattende parodontale og kognitive vurderinger, biomarkøranalyser og neuroimaging på flere tidspunkter i løbet af den 24-måneders studieperiode.

Ved baseline vil begge grupper gennemgå kliniske, kognitive og biologiske evalueringer. Testgruppen vil modtage umiddelbar parodontalbehandling bestående af trin 1 og 2 (adfærdsmodifikation, supra- og subgingival instrumentering og ekstraktion af håbløse tænder) efterfulgt af intensiv understøttende parodontalpleje hver tredje måned. Kontrolgruppen vil modtage den samme behandling seks måneder senere, med regelmæssig understøttende pleje hver tolvte måned i det første år. Efter tolv måneder vil begge grupper modtage yderligere parodontal kirurgisk behandling (trin 3) og fortsætte med intensiv understøttende parodontalvedligeholdelse (trin 4) hver tredje måned indtil studiet afsluttes.

**Stikprøvestørrelse og statistiske overvejelser** Stikprøvestørrelseberegninger var baseret på at detektere en 0,9 z-score forskel i Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), forudsat en standardafvigelse på 1,0, 90% styrke og 2,5% signifikansniveau for at tage højde for multiple hypotesetest. Med hensyntagen til et 10% dropout-rate, vil i alt 70 deltagere (35 per gruppe) blive indskrevet. Data vil blive analyseret ved hjælp af mixed-effects modeller for gentagne målinger, der sammenligner ændringer i kognitive, funktionelle, parodontale og biomarkørresultater mellem grupper på tværs af tidspunkter.

**Interventioner

Parodontalbehandling vil følge en standardiseret fire-trins tilgang:

Trin 1: Adfærdsmodifikation, supragingival plakkontrol og risikofaktorhåndtering.

Trin 2: Ikke-kirurgisk supra- og subgingival instrumentering ved brug af ultralydspiezoelektriske enheder, med lokal desinfektion ved brug af hydrogenperoxid og povidonjod.

Trin 3: Parodontal kirurgisk behandling (hvis indikeret) for at behandle resterende lommer og opnå optimal vævs sundhed.

Trin 4: Understøttende parodontalpleje (SPC) hver tredje måned, inklusive professionel rensning og forstærkning af mundhygiejneinstruktioner.

Alle behandlinger vil blive udført af kalibrerede parodontologer ved brug af standardiserede protokoller. Patienter vil modtage individuelle mundhygiejneinstruktioner og foreskrevne elektriske tandbørster og mellemtandsbørster. Målet er at reducere parodontale lommedybder, blødning ved sondering og plakakkumulering, og derved minimere den systemiske inflammatoriske belastning.

**Resultatmål

Primært Resultat:

- Kognitiv status vurderet ved Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC), der integrerer hukommelse, eksekutive og globale kognitive funktionsscore.

Sekundære Resultater:

• Funktionel evne målt ved Disability Assessment for Dementia (DAD-6).
• Sygdomsbyrde i daglige aktiviteter for patient og pårørende.
• Parodontale sundhedsindeks, inklusive lommedybde, klinisk tilknytningsniveau, blødning ved sondering, furkationsinvolvering og plakscore.
• Biomarkører: Amyloid-beta (Aβ40, Aβ42), fosforyleret tau-protein og inflammatoriske cytokiner i blod og spyt.
• Neuroimaging resultater: grå substans volumen i hjernen og hippocampale subfeltkortlægning ved brug af MRI.

**Kvalifikationskriterier

Inklusionskriterier:

• Klinisk diagnose af sandsynlig Alzheimers sygdom (NIA-AA kriterier).
• Mild til moderat kognitiv nedsættelse (MMSE >15).
• Stadium 3 eller 4 parodontitis med mindst 10 resterende tænder.
• Ingen kontraindikationer for MRI.
• Underskrevet informeret samtykke fra patient eller juridisk repræsentant.

Eksklusionskriterier:

• Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for de sidste 30 dage.
• Antibiotikabrug i de sidste tre måneder.
• Immunsuppressiv terapi eller kemoterapi.
• Kontraindikationer for MRI eller ude af stand til at gennemgå imaging.

**Dataindsamling og Analyse** Kognitive og funktionelle data vil blive indsamlet gennem standardiserede neuropsykologiske vurderinger. PACC vil evaluere global kognitiv præstation ved brug af z-scores afledt af hukommelsesgenkaldelse, digitsymbolsubstitution, kategoriflyden og MMSE-resultater. Funktionel uafhængighed vil blive målt med DAD-6, og pårørendebyrdet vil blive scoreret fra 0 til 3. Parodontale data vil inkludere lommedybde, tilknytnings tab, plakindeks, blødning ved sondering og furkationsinvolvering. Blod- og spytprøver vil blive indsamlet til biomarkørkvantificering og opbevaret ved -80°C. Neuroimaging vil vurdere hjerneatrofi og grå substans volumen ved brug af 3T MRI, analyseret med SPM12 Longitudinal Toolbox.

Biologiske analyser vil inkludere ELISA-kvantificering af amyloid-beta peptider og fosforyleret tau, og multiplex immunoassays for inflammatoriske cytokiner (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, CRP). Mikrobiologisk analyse vil involvere 16S rDNA-sekventering for at vurdere subgingival mikrobiotasammensætning, processeret gennem DADA2 og LEfSe pipelines for at identificere taxa forbundet med systemisk inflammation og kognitiv nedgang.

**Studiets Betydning** Dette studie er blandt de første randomiserede kontrollerede kliniske forsøg, der direkte evaluerer den kausale effekt af parodontalbehandling på Alzheimers sygdoms progression. Det integrerer avancerede kognitive test, biomarkørprofilering og neuroimaging for at udforske, hvordan oral inflammation påvirker neurodegeneration. Ved at identificere, om kontrol af parodontalsygdom kan reducere systemisk inflammation og bremse kognitiv nedgang, kan denne forskning åbne nye forebyggende og terapeutiske veje, der forbinder oral og hjerne sundhed.

**Etiske og Regulatoriske Overvejelser** Studiet er blevet godkendt af Human Research Ethics Committee ved Université de Liège Hospital. Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra alle deltagere eller deres juridiske repræsentanter. Alle data vil blive anonymiseret og håndteret i henhold til General Data Protection Regulation (GDPR). Studiet vil blive registreret på ClinicalTrials.gov før deltagerindskrivning.

**Konklusion** PETAL-studiet vil give afgørende indsigter i forholdet mellem kronisk parodontal inflammation og Alzheimers sygdoms patologi. Hvis parodontalbehandling demonstrerer en gavnlig effekt på kognitive eller biologiske resultater, ville det støtte en ny, ikke-farmakologisk og tilgængelig intervention for at forbedre livskvalitet og bremse progressionen af neurodegenerative sygdomme.