Allogeeninen UCB:stä johdettu CAR-T B-ALL:lle

Ottamiskriteerit:

• Ikä 18–70 vuotta mukaan lukien tiedotettuun suostumukseen allekirjoitushetkellä.
• B-soluisen akuutin lymfoblastisen leukemian (B-ALL) diagnoosi dokumentoituna kansallisten syöpähoitosuositusten (NCCN) kliinisten käytäntöjen ohjeiden mukaisesti akuutille lymfoblastiselle leukemialle (2018, versio 1) tai Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituskriteerien mukaisesti.
• CD19- tai CD20-ilmentymä vahvistettu virtaussytometrialla, immunohistokemialla tai patologiallla luuytimen, perifeerisen veren tai kudosnäytteistä. Potilaille, joilla nykyinen näytteenotto ei ole kliinisesti mahdollista, tutkimuksen johtavan tutkijan harkinnan mukaan hyväksytään tulokset suostumuksen antamista edeltävältä 60 päivän ajalta.
• Tutkijan mielestä elinajanodote ≥8 viikkoa.
• Itäisen yhteistyöryhmän (ECOG) toimintakykyarvio <4.

• Riittävä elinjärjestelmien toiminta osoitettuna viimeisimmän arvioinnin aikana seulontajaksolla, määriteltynä seuraavasti:

  • Kreatiniinin puhdistuminen ≥60 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
  • Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤3 × yläraja (ULN)
  • Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ULN (potilaille, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤2,5 × ULN on hyväksyttävä)
• Hedelmällisille naisille (WOCBP) on dokumentoitava negatiivinen seerumin raskauskoe 7 päivän sisällä ennen osallistumista. WOCBP-naisten ja miesten, joiden kumppani on WOCBP, on sovittava käyttävänsä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja seulontajaksolta aina CAR-T-soluinfuusion jälkeen 12 kuukauteen. Naiset katsotaan ei-hedelmällisiksi, jos he ovat olleet menopaussin jälkeen vähintään vuoden tai heillä on dokumentoitu kirurginen sterilisaatio tai synnynnäinen hedelmättömyys. Raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan tästä tutkimuksesta pois.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus ennen minkään tutkimukseen erityisen toimenpiteen aloittamista.
• Halukkuus ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimusmenettelyjä, mukaan lukien jopa 15 vuoden pituinen seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen keskushermoston (CNS) B-ALL-sairastuminen, määritelty CNS-2- tai CNS-3-tilaksi standardikriteerien mukaan.
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia 2 vuoden sisällä seulonnasta, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon basalisolukarsinoomaa tai levyepiteelikarsinoomaa tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet CAR-T-soluterapiaa ja kokeneet ≥4. asteen sytokiinivapautusoireyhtymän (CRS) tai neurotoksisuuden, suljetaan erityisesti pois.
• Hoito millä tahansa tutkittavalla tai hyväksytyllä B-ALL:n hoitovalmisteella 5 puoliintumisajan sisällä ennen osallistumista (tukilääkitystä lukuun ottamatta).
• Radioimmunoterapia tai sädehoito 8 viikon sisällä ennen osallistumista.
• Elävää heikennettyä rokotetta 4 viikon sisällä ennen seulontaa.
• Nykyinen tai odotettu korkean annoksen systemaattisten kortikosteroidien käyttö (määriteltynä kokonaiskumulatiiviseksi annokseksi vastaavaksi ≥60 mg deksametasonia tai vastaavaa kortikosteroidia) 4 viikon sisällä ennen lymfodepletiokemoterapiaa. Fysiologiset korvausannokset, paikalliset, hengitetty, nenään annettavat ja silmään annettavat kortikosteroidit ovat sallittuja.
• Aktiivinen akuutti tai krooninen siirre-vastaanottaja-tauti (GVHD), joka vaatii systemaattista hoitoa 4 viikon sisällä ennen CAR-T-soluinfuusiota.
• Suuri kirurginen toimenpide 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
• Aktiivinen CNS-sairaus tai peruuttamattoman vakavan CNS-toksisuuden historia aiemmasta B-ALL-hoidosta, joka on johtanut orgaanisiin aivovaurioihin tai CNS-toimintahäiriöihin, mukaan lukien mutta ei rajoittuen kouristusoireisiin, aivoverenkiertohäiriöön, vakaviin aivovammoihin, dementiaan, Parkinsonin tautiin, aivolisäkkeen sairauksiin, orgaaniseen aivovaurioon tai psykoottisiin oireisiin.
• Hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historia 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

• Mikä tahansa hallitsematon sydän- ja verisuonitauti 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista, tai mikä tahansa seuraavista:

  • Kammio- tai eteisarytmia ≥2. aste
  • Bradykardia ≥2. aste
  • Sydäninfarkti
  • Vakava tai epävakava angina pectoris
  • Oireileva sydämen vajaatoiminta
  • Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
  • Keuhkoembolia
  • Syvä laskimotukos
  • Huonosti hallittu verenpaine huolimatta standardilääkityksestä
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % seulonnassa tehdyn sydänkaikukuvan tai moniporttiskannauksen (MUGA) perusteella

• Mikä tahansa hallitsematon keuhkosairaus 6 kuukauden sisällä ennen osallistumista, tai mikä tahansa seuraavista:

  • Keuhkoembolia
  • Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus
  • Idiopaattisen keuhkofibroosin, organisoituneen keuhkokuumeen (esim. obliteroiva bronkioliitti), lääkeaineiden aiheuttaman keuhkokuumeen tai idiopaattisen keuhkokuumetulehduksen historia
  • Näyttö aktiivisesta keuhkokuumeesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) seulonnassa
  • Oireileva tai hallitsematon interstitiaalikeuhkosairaus
  • Kliinisesti merkittävät keuhkotoimintahäiriöt Huom: Oireeton sädehoitokeuhkokuumeen/keuhkofibroosin historia sädekentässä on sallittu.
• Aktiivinen bakteeri-, sieni-, alkueläin- tai virustartunta, joka ei ole riittävästi hallinnassa huolimatta asianmukaisesta hoidosta osallistumishetkellä, tai positiivinen veriviljely 7 päivän sisällä ennen osallistumista.

• Tunnettu aktiivinen tartunta jollakin seuraavista:

  • Hepatitis B -virus (HBV): Positiivinen HBV-pinta-antigeeni (HBsAg) tai HBV-ydinantigeeni (HBcAb) havaittavalla HBV-DNA:lla normaaliarvojen yläpuolella
  • Hepatitis C -virus (HCV): Positiivinen HCV-antigeeni havaittavalla HCV-RNA:lla normaaliarvojen yläpuolella
  • Ihmisen immunikatoviruksen (HIV): Positiivinen HIV-antigeeni
  • Ihmisen T-lymfotrooppisen viruksen (HTLV): Positiivinen HTLV-antigeeni
  • Treponema pallidum (syfilis): Positiivinen T. pallidum -antigeeni
  • Sytomegalovirus (CMV): Positiivinen CMV-DNA polymeraasiketjureaktiolla (PCR)
• Oikeudellisesti kykenemättömät henkilöt holhouksen tai edunvalvonnan alaisuudessa.
• Psyykkiset tai päihteiden väärinkäyttöön liittyvät häiriöt, jotka häiritsisivät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa tai kykyä antaa tietoon perustuva suostumus.
• Mikä tahansa poikkeava löydös, lääketieteellinen tila tai laboratoriotutkimustulos seulonnassa, joka tutkijan harkinnan mukaan saattaa vaarantaa potilasturvallisuuden tai häiritä tutkimuksen toteutusta tai tulosten tulkintaa.
• Mikä tahansa suunniteltu lääketieteellinen tai kirurginen toimenpide, joka häiritsisi tutkimuksen toteutusta.
• Vastu-aihe jollekin tutkimuksen aikana saatavalle lääkkeelle, mukaan lukien mutta ei rajoittuen lymfodepletiokemoterapialääkkeisiin (fludarabiini, syklofosfamidi) ja lääkkeisiin haittavaikutusten hallintaan (esim. tosilitsumabi CRS:n hallintaan, kortikosteroidit ICANS:n hallintaan).