Allogen UCB-härledd CAR-T för B-ALL

Inklusionskriterier:

• Ålder 18 till 70 år inklusive vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Dokumenterad diagnos av B-cells akut lymfatisk leukemi (B-ALL) enligt National Comprehensive Cancer Network (NCCN) kliniska riktlinjer för onkologi för akut lymfatisk leukemi (2018, version 1) eller World Health Organization (WHO) klassificeringskriterier.
• CD19-uttryck eller CD20 bekräftat med flödescytometri, immunhistokemi eller patologi på benmärg, perifert blod eller vävnadsprover. För patienter för vilka aktuell provtagning inte är kliniskt genomförbar, kan resultat från tester utförda inom 60 dagar före informerat samtycke vara acceptabla, enligt bedömning av huvudforskaren.
• Livslängd ≥8 veckor enligt huvudforskarens bedömning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng <4.

• Tillräcklig organfunktion enligt den senaste bedömningen under screeningsperioden, definierad som:

  • Kreatininclearance ≥60 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln)
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤3 × övre referensgränsen (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤1,5 × ULN (för patienter med dokumenterat Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤2,5 × ULN är acceptabelt)
• För kvinnor i fertil ålder (WOCBP), måste ett negativt serumgraviditetstest dokumenteras inom 7 dagar före inkludering. WOCBP och manliga patienter med partners som är WOCBP måste samtycka till att använda mycket effektiva preventivmedel från screeningsperioden till 12 månader efter CAR-T-cellinfusion. Kvinnor anses inte vara i fertil ålder om de är postmenopausala i minst 1 år eller har dokumenterad kirurgisk sterilisering eller medfödd infertilitet. Kvinnor som är gravida eller ammar är uteslutna från denna studie.
• Förmåga att förstå och villighet att lämna skriftligt informerat samtycke före start av några studierelaterade procedurer.
• Villighet och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorieprov och andra studierelaterade procedurer, inklusive långtidsuppföljning upp till 15 år.

Exklusionskriterier:

• Aktivt centralnervsystem (CNS) engagemang av B-ALL, definierat som CNS-2 eller CNS-3-status enligt standardkriterier.
• Historia av annan malignitet inom 2 år före screening, utom adekvat behandlad basalcell- eller skivepitelcancer i huden, eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
• Patienter som tidigare fått CAR-T-cellterapi och upplevt Grad ≥4 cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller neurotoxicitet är specifikt uteslutna.
• Behandling med något experimentellt eller godkänt anti-B-ALL-terapeutiskt läkemedel inom 5 halveringstider före inkludering (exklusive stödjande vårdmediciner).
• Radioimmunterapi eller strålbehandling inom 8 veckor före inkludering.
• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 4 veckor före screening.
• Aktuell eller förväntad användning av systemiska kortikosteroider i hög dos (definierad som total kumulativ dos motsvarande ≥60 mg dexametason eller motsvarande kortikosteroid) inom 4 veckor före lymfodepletionskemoterapi. Fysiologiska ersättningsdoser, topikala, inhalerade, nasala och oftalmiska kortikosteroider är tillåtna.
• Aktiv akut eller kronisk graft-versus-host-sjukdom (GVHD) som kräver systemisk behandling inom 4 veckor före CAR-T-cellinfusion.
• Större kirurgisk procedur inom 3 månader före screening.
• Aktiv CNS-sjukdom eller historia av irreversibel allvarlig CNS-toxicitet från tidigare B-ALL-terapi som resulterat i organiska hjärnskador eller CNS-dysfunktion, inklusive men inte begränsat till epilepsi, cerebrovaskulär olycka, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos.
• Historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati inom 3 månader före screening.

• Okontrollerad kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före inkludering, eller något av följande:

  • Ventrikulär eller atriell arytmi ≥Grad 2
  • Bradykardi ≥Grad 2
  • Myokardinfarkt
  • Allvarlig eller instabil angina pectoris
  • Symptomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Cerebrovaskulär olycka eller transient ischemisk attack
  • Lungemboli
  • Djup ventrombos
  • Dåligt kontrollerad hypertoni trots standard medicinsk behandling
  • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <45% enligt utvärdering med ekokardiografi eller multigated acquisition (MUGA)-scanning vid screening

• Okontrollerad lungsjukdom inom 6 månader före inkludering, eller något av följande:

  • Lungemboli
  • Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)
  • Historia av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit
  • Tecken på aktiv pneumoni på datortomografi (DT) av bröstet vid screening
  • Symptomatisk eller okontrollerad interstitiell lungsjukdom
  • Kliniskt signifikanta lungfunktionsavvikelser Not: Historia av strålningspneumonit/lungfibros i ett strålfält är tillåten om asymptomatisk.
• Aktiv bakteriell, svamp-, protozo- eller virusinfektion som inte är adekvat kontrollerad trots lämplig terapi vid tidpunkten för inkludering, eller positiv blododling inom 7 dagar före inkludering.

• Känd aktiv infektion med något av följande:

  • Hepatit B-virus (HBV): Positivt HBV-ytaantigen (HBsAg) eller HBV-kärnantikropp (HBcAb) med påvisbart HBV-DNA över normalområdet
  • Hepatit C-virus (HCV): Positivt HCV-antikropp med påvisbart HCV-RNA över normalområdet
  • Humant immunbristvirus (HIV): Positivt HIV-antikropp
  • Humant T-lymfotropiskt virus (HTLV): Positivt HTLV-antikropp
  • Treponema pallidum (syfilis): Positivt T. pallidum-antikropp
  • Cytomegalovirus (CMV): Positivt CMV-DNA med polymeraskedjereaktion (PCR)
• Juridiskt oförmögna individer under förmynderskap eller god man.
• Psykiatriska eller missbruksstörningar som skulle försvåra samarbete med studieprotokollet eller förmågan att ge informerat samtycke.
• Avvikande fynd, medicinskt tillstånd eller laboratorietestresultat under screening som, enligt huvudforskarens bedömning, kan äventyra patientsäkerheten eller störa studiegenomförandet eller resultattolkningen.
• Planerad medicinsk eller kirurgisk intervention som skulle störa studiegenomförandet.
• Kontraindikation mot något läkemedel som kan krävas under studien, inklusive men inte begränsat till lymfodepletionskemoterapiläkemedel (fludarabin, cyklofosfamid) och läkemedel för hantering av biverkningar (t.ex. tocilizumab för CRS-hantering, kortikosteroider för ICANS-hantering).