CAR-T alogénico derivado de SCU para LLA-B

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 70 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Diagnóstico documentado de leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica em Oncologia da Rede Nacional Abrangente do Cancro (NCCN) para Leucemia Linfoblástica Aguda (2018, Versão 1) ou critérios de classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS).
• Expressão de CD19 ou CD20 confirmada por citometria de fluxo, imuno-histoquímica ou patologia em amostras de medula óssea, sangue periférico ou tecido. Para doentes para quem a recolha atual não é clinicamente viável, resultados de testes realizados nos 60 dias anteriores ao consentimento informado podem ser aceitáveis, conforme determinado pelo investigador.
• Esperança de vida ≥8 semanas na opinião do investigador.
• Pontuação do estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) <4.

• Função orgânica adequada, conforme demonstrado pela avaliação mais recente durante o período de rastreio, definida como:

  • Depuração de creatinina ≥60 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina total ≤1,5 × LSN (para doentes com síndrome de Gilbert documentada, bilirrubina total ≤2,5 × LSN é aceitável)
• Para mulheres em idade fértil (WOCBP), um teste de gravidez sérico negativo deve ser documentado nos 7 dias anteriores à inscrição. WOCBP e doentes do sexo masculino com parceiras que são WOCBP devem concordar em usar métodos contracetivos altamente eficazes desde o período de rastreio até 12 meses após a infusão de células CAR-T. As mulheres são consideradas não férteis se estiverem na menopausa há pelo menos 1 ano ou tiverem evidência documentada de esterilização cirúrgica ou infertilidade congénita. Mulheres grávidas ou a amamentar são excluídas deste estudo.
• Capacidade de compreender e vontade de fornecer consentimento informado por escrito antes do início de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo, incluindo acompanhamento a longo prazo até 15 anos.

Critérios de Exclusão:

• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pela LLA-B, definido como estado SNC-2 ou SNC-3 de acordo com critérios padrão.
• Histórico de outra neoplasia maligna nos 2 anos anteriores ao rastreio, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Doentes que receberam previamente terapia com células CAR-T e sofreram síndrome de libertação de citocinas (SLC) ou neurotoxicidade de Grau ≥4 são especificamente excluídos.
• Tratamento com qualquer agente terapêutico anti-LLA-B investigacional ou aprovado dentro de 5 meias-vidas antes da inscrição (excluindo medicamentos de cuidados de suporte).
• Radioimunoterapia ou radioterapia nas 8 semanas anteriores à inscrição.
• Receção de vacina atenuada viva nas 4 semanas anteriores ao rastreio.
• Uso atual ou previsto de corticosteroides sistémicos em dose alta (definida como dose cumulativa total equivalente a ≥60 mg de dexametasona ou corticosteróide equivalente) nas 4 semanas anteriores à quimioterapia de linfodepleção. Doses de reposição fisiológica, corticosteroides tópicos, inalados, nasais e oftálmicos são permitidos.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda ou crónica ativa que requer tratamento sistémico nas 4 semanas anteriores à infusão de células CAR-T.
• Procedimento cirúrgico maior nos 3 meses anteriores ao rastreio.
• Perturbação ativa do SNC ou histórico de toxicidade grave irreversível do SNC de terapia anterior para LLA-B resultando em lesões cerebrais orgânicas ou disfunção do SNC, incluindo, mas não se limitando a, perturbação convulsiva, acidente cerebrovascular, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose.
• Histórico de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva nos 3 meses anteriores ao rastreio.

• Qualquer doença cardiovascular não controlada nos 6 meses anteriores à inscrição, ou qualquer um dos seguintes:

  • Arritmia ventricular ou atrial ≥Grau 2
  • Bradicardia ≥Grau 2
  • Enfarte do miocárdio
  • Angina de peito grave ou instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Acidente cerebrovascular ou ataque isquémico transitório
  • Embolia pulmonar
  • Trombose venosa profunda
  • Hipertensão mal controlada apesar de tratamento médico padrão
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% avaliada por ecocardiografia ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) no rastreio Exclusões Pulmonares

• Qualquer doença pulmonar não controlada nos 6 meses anteriores à inscrição, ou qualquer um dos seguintes:

  • Embolia pulmonar
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica
  • Histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (ex., bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármacos ou pneumonite idiopática
  • Evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) torácica no rastreio
  • Doença intersticial pulmonar sintomática ou não controlada
  • Anormalidades clinicamente significativas da função pulmonar Nota: Histórico de pneumonite por radiação/fibrose pulmonar num campo de radiação é permitido se assintomático.
• Infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou viral ativa que não está adequadamente controlada apesar de terapia apropriada no momento da inscrição, ou cultura sanguínea positiva nos 7 dias anteriores à inscrição.

• Infecção ativa conhecida com qualquer um dos seguintes:

  • Vírus da hepatite B (VHB): Antigénio de superfície do VHB (HBsAg) positivo ou anticorpo do núcleo do VHB (HBcAb) com DNA do VHB detetável acima do intervalo normal
  • Vírus da hepatite C (VHC): Anticorpo do VHC positivo com RNA do VHC detetável acima do intervalo normal
  • Vírus da imunodeficiência humana (VIH): Anticorpo do VIH positivo
  • Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV): Anticorpo do HTLV positivo
  • Treponema pallidum (sífilis): Anticorpo T. pallidum positivo
  • Citomegalovírus (CMV): DNA do CMV positivo por reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Indivíduos legalmente incapacitados sob tutela ou curatela.
• Perturbações psiquiátricas ou de abuso de substâncias que interfeririam com a cooperação com os requisitos do estudo ou a capacidade de fornecer consentimento informado.
• Qualquer achado anormal, condição médica ou resultado de teste laboratorial durante o rastreio que, no julgamento do investigador, possa comprometer a segurança do doente ou interferir com a condução do estudo ou interpretação dos resultados.
• Qualquer intervenção médica ou cirúrgica planeada que interferiria com a condução do estudo.
• Contraindicação para qualquer medicamento que possa ser necessário durante o estudo, incluindo, mas não se limitando a, agentes de quimioterapia de linfodepleção (fludarabina, ciclofosfamida) e medicamentos para gestão de reações adversas (ex., tocilizumabe para gestão de SLC, corticosteroides para gestão de ICANS).