Allogeneic UCB-afgeleide CAR-T voor B-ALL

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 tot 70 jaar inclusief op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gedocumenteerde diagnose van B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) volgens de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) klinische praktijkrichtlijnen in de oncologie voor acute lymfatische leukemie (2018, versie 1) of de classificatiecriteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
• CD19-expressie of CD20 bevestigd door flowcytometrie, immunohistochemie of pathologie op beenmerg, perifeer bloed of weefselmonsters. Voor patiënten voor wie huidige bemonstering klinisch niet haalbaar is, kunnen testresultaten van binnen 60 dagen voorafgaand aan de geïnformeerde toestemming acceptabel zijn, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Levensverwachting ≥8 weken volgens de mening van de onderzoeker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score <4.

• Voldoende orgaanfunctie zoals aangetoond door de meest recente beoordeling tijdens de screeningsperiode, gedefinieerd als:

  • Creatinineklaring ≥60 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule)
  • Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤3 × bovengrens normaal (ULN)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (voor patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert is totaal bilirubine ≤ 2,5 × ULN acceptabel)
• Voor vrouwen met kinderwens (WOCBP) moet een negatieve serumzwangerschapstest worden gedocumenteerd binnen 7 dagen voor inschrijving. WOCBP en mannelijke patiënten met partners die WOCBP zijn, moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden van de screeningsperiode tot 12 maanden na CAR-T-celinfusie. Vrouwen worden als niet-vruchtbaar beschouwd als ze minimaal 1 jaar postmenopauzaal zijn of gedocumenteerd bewijs hebben van chirurgische sterilisatie of aangeboren onvruchtbaarheid. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, zijn uitgesloten van deze studie.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen vóór aanvang van enige studie-specifieke procedures.
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere studieprocedures, inclusief langdurige follow-up tot 15 jaar.

Exclusiecriteria:

• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door B-ALL, gedefinieerd als CNS-2 of CNS-3 status volgens standaardcriteria.
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcel- of plaveiseleelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
• Patiënten die eerder CAR-T-celtherapie kregen en graad ≥4 cytokine release syndroom (CRS) of neurotoxiciteit ervoeren, zijn specifiek uitgesloten.
• Behandeling met enig onderzoekend of goedgekeurd anti-B-ALL therapeutisch middel binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving (ondersteunende zorgmedicatie uitgesloten).
• Radio-immunotherapie of radiotherapie binnen 8 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan screening.
• Huidig of verwacht gebruik van systemische corticosteroïden in hoge dosis (gedefinieerd als een cumulatieve dosis equivalent aan ≥60 mg dexamethason of equivalente corticosteroïde) binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletiechemotherapie. Fysiologische vervangingsdoses, lokale, geïnhaleerde, nasale en oftalmische corticosteroïden zijn toegestaan.
• Actieve acute of chronische graft-versus-host ziekte (GVHD) die systemische behandeling vereist binnen 4 weken voorafgaand aan CAR-T-celinfusie.
• Grote chirurgische ingreep binnen 3 maanden voorafgaand aan screening.
• Actieve CZS-aandoening of geschiedenis van onomkeerbare ernstige CZS-toxiciteit door eerdere B-ALL-therapie resulterend in organische hersenletsels of CZS-disfunctie, waaronder maar niet beperkt tot epilepsie, cerebrovasculair accident, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair syndroom, organisch hersen syndroom of psychose.
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 3 maanden voorafgaand aan screening.

• Elke ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of een van de volgende:

  • Ventriculaire of atriale aritmie ≥graad 2
  • Bradycardie ≥graad 2
  • Myocardinfarct
  • Ernstige of instabiele angina pectoris
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval
  • Longembolie
  • Diepe veneuze trombose
  • Slecht gecontroleerde hypertensie ondanks standaard medische behandeling
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <45% zoals beoordeeld door echocardiografie of multigated acquisition (MUGA)-scan bij screening

• Elke ongecontroleerde longziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of een van de volgende:

  • Longembolie
  • Chronische obstructieve longziekte
  • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis
  • Bewijs van actieve pneumonie op thoraxcomputertomografie (CT)-scan bij screening
  • Symptomatische of ongecontroleerde interstitiële longziekte
  • Klinisch significante longfunctieafwijkingen Opmerking: Geschiedenis van stralingspneumonitis/pulmonale fibrose in een bestralingsveld is toegestaan indien asymptomatisch.
• Actieve bacteriële, schimmel-, protozoale of virale infectie die niet adequaat gecontroleerd is ondanks passende therapie op het moment van inschrijving, of positieve bloedkweek binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.

• Bekende actieve infectie met een van de volgende:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Positieve HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of HBV-kernantilichaam (HBcAb) met detecteerbaar HBV-DNA boven het normale bereik
  • Hepatitis C-virus (HCV): Positief HCV-antilichaam met detecteerbaar HCV-RNA boven het normale bereik
  • Humaan immunodeficiëntievirus (HIV): Positief HIV-antilichaam
  • Humaan T-lymfotroop virus (HTLV): Positief HTLV-antilichaam
  • Treponema pallidum (syfilis): Positief T. pallidum-antilichaam
  • Cytomegalovirus (CMV): Positieve CMV-DNA door polymerasekettingreactie (PCR)
• Wettelijk handelingsonbekwame personen onder curatele of mentorschap.
• Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de studie-eisen of het vermogen om geïnformeerde toestemming te verlenen, zouden belemmeren.
• Elke abnormale bevinding, medische aandoening of laboratoriumtestresultaat tijdens screening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiëntveiligheid in gevaar kan brengen of de studie-uitvoering of interpretatie van resultaten kan verstoren.
• Elke geplande medische of chirurgische interventie die de uitvoering van de studie zou verstoren.
• Contra-indicatie voor enig medicijn dat tijdens de studie vereist kan zijn, waaronder maar niet beperkt tot lymfodepletiechemotherapie (fludarabine, cyclofosfamide) en medicijnen voor het beheer van bijwerkingen (bijv. tocilizumab voor CRS-beheer, corticosteroïden voor ICANS-beheer).