CAR-T allogénique dérivé de sang de cordon ombilical pour LAL-B

Critères d'inclusion :

• Âge de 18 à 70 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Diagnostic documenté de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) selon les lignes directrices de pratique clinique du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en oncologie pour la leucémie aiguë lymphoblastique (2018, version 1) ou les critères de classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
• Expression de CD19 ou CD20 confirmée par cytométrie en flux, immunohistochimie ou examen anatomopathologique sur des échantillons de moelle osseuse, de sang périphérique ou de tissu. Pour les patients pour qui un prélèvement actuel n'est pas cliniquement réalisable, les résultats des tests effectués dans les 60 jours précédant le consentement éclairé peuvent être acceptables, selon l'appréciation de l'investigateur.
• Espérance de vie ≥ 8 semaines selon l'opinion de l'investigateur.
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 4.

• Fonction organique adéquate démontrée par l'évaluation la plus récente pendant la période de sélection, définie comme :

  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (pour les patients avec un syndrome de Gilbert documenté, une bilirubine totale ≤ 2,5 × LSN est acceptable)
• Pour les femmes en âge de procréer (FAP), un test de grossesse sérique négatif doit être documenté dans les 7 jours précédant l'inclusion. Les FAP et les patients masculins dont les partenaires sont des FAP doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces de la période de sélection jusqu'à 12 mois après l'infusion de cellules CAR-T. Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont ménopausées depuis au moins 1 an ou ont une preuve documentée de stérilisation chirurgicale ou d'infertilité congénitale. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude.
• Capacité à comprendre et volonté de fournir un consentement éclairé écrit avant le début de toute procédure spécifique à l'étude.
• Volonté et capacité à respecter les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et les autres procédures de l'étude, y compris le suivi à long terme jusqu'à 15 ans.

Critères d'exclusion :

• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par la LAL-B, définie comme un statut SNC-2 ou SNC-3 selon les critères standards.
• Antécédent d'une autre malignité dans les 2 ans précédant la sélection, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau adéquatement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
• Les patients ayant précédemment reçu une thérapie par cellules CAR-T et ayant présenté un syndrome de libération de cytokines (SLC) de grade ≥ 4 ou une neurotoxicité sont spécifiquement exclus.
• Traitement avec tout agent thérapeutique anti-LAL-B expérimental ou approuvé dans les 5 demi-vies précédant l'inclusion (à l'exclusion des médicaments de soins de soutien).
• Radiothérapie ou radio-immunothérapie dans les 8 semaines précédant l'inclusion.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la sélection.
• Utilisation actuelle ou anticipée de corticostéroïdes systémiques à forte dose (définie comme une dose cumulative totale équivalente à ≥ 60 mg de dexaméthasone ou un corticostéroïde équivalent) dans les 4 semaines précédant la chimiothérapie de lymphodéplétion. Les doses de remplacement physiologique, ainsi que les corticostéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques sont autorisés.
• Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique active nécessitant un traitement systémique dans les 4 semaines précédant l'infusion de cellules CAR-T.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois précédant la sélection.
• Trouble actif du SNC ou antécédent de toxicité sévère irréversible du SNC due à un traitement antérieur de la LAL-B entraînant des lésions cérébrales organiques ou un dysfonctionnement du SNC, y compris, mais sans s'y limiter, trouble épileptique, accident vasculaire cérébral, lésions cérébrales sévères, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique ou psychose.
• Antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 3 mois précédant la sélection.

• Toute maladie cardiovasculaire non contrôlée dans les 6 mois précédant l'inclusion, ou l'un des éléments suivants :

  • Arythmie ventriculaire ou auriculaire de grade ≥ 2
  • Bradycardie de grade ≥ 2
  • Infarctus du myocarde
  • Angine de poitrine sévère ou instable
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Hypertension mal contrôlée malgré un traitement médical standard
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % évaluée par échocardiographie ou scintigraphie à acquisition multigate (MUGA) lors de la sélection

• Toute maladie pulmonaire non contrôlée dans les 6 mois précédant l'inclusion, ou l'un des éléments suivants :

  • Embolie pulmonaire
  • Bronchopneumopathie chronique obstructive
  • Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique
  • Signes de pneumonie active sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique lors de la sélection
  • Maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou non contrôlée
  • Anomalies significatives de la fonction pulmonaire sur le plan clinique Remarque : Les antécédents de pneumonite par irradiation/fibrose pulmonaire dans un champ d'irradiation sont autorisés s'ils sont asymptomatiques.
• Infection bactérienne, fongique, protozoaire ou virale active qui n'est pas adéquatement contrôlée malgré un traitement approprié au moment de l'inclusion, ou hémoculture positive dans les 7 jours précédant l'inclusion.

• Infection active connue avec l'un des éléments suivants :

  • Virus de l'hépatite B (VHB) : Antigène de surface du VHB (HBsAg) positif ou anticorps anti-core du VHB (anti-HBc) avec ADN du VHB détectable au-dessus de la plage normale
  • Virus de l'hépatite C (VHC) : Anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC détectable au-dessus de la plage normale
  • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : Anticorps anti-VIH positif
  • Virus T-lymphotrope humain (HTLV) : Anticorps anti-HTLV positif
  • Treponema pallidum (syphilis) : Anticorps anti-T. pallidum positif
  • Cytomégalovirus (CMV) : ADN du CMV positif par réaction en chaîne par polymérase (PCR)
• Personnes légalement incapables sous tutelle ou curatelle.
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'étude ou la capacité à fournir un consentement éclairé.
• Tout résultat anormal, état médical ou résultat de test de laboratoire pendant la sélection qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou interférer avec la conduite de l'étude ou l'interprétation des résultats.
• Toute intervention médicale ou chirurgicale planifiée qui interférerait avec la conduite de l'étude.
• Contre-indication à tout médicament qui pourrait être requis pendant l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les agents de chimiothérapie de lymphodéplétion (fludarabine, cyclophosphamide) et les médicaments pour la gestion des réactions indésirables (par exemple, tocilizumab pour la gestion du SLC, corticostéroïdes pour la gestion de l'ICANS).