Allogen UCB-afledt CAR-T til B-ALL

Inklusionskriterier:

• Alder 18 til 70 år inklusive på tidspunktet for underskrevet informeret samtykke.
• Dokumenteret diagnose af B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL) i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology for Acute Lymphoblastic Leukemia (2018, Version 1) eller World Health Organization (WHO) klassifikationskriterier.
• CD19- eller CD20-ekspression bekræftet ved flowcytometri, immunhistokemi eller patologi på knoglemarv, perifert blod eller vævsprøver.
  For patienter, hvor nuværende prøvetagning ikke er klinisk mulig, kan resultater fra test udført inden for 60 dage før informeret samtykke være acceptable, efter forskerens vurdering.
• Forventet levetid ≥8 uger efter forskerens mening.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score <4.

• Tilstrækkelig organfunktion som demonstreret af den seneste vurdering i screeningsperioden, defineret som:

  • Kreatinin-clearance ≥60 mL/min (beregnet ved brug af Cockcroft-Gault-formlen)
  • Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤3 × øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (for patienter med dokumenteret Gilberts syndrom er total bilirubin ≤ 2,5 × ULN acceptabelt)
• For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal en negativ serum-graviditetstest dokumenteres inden for 7 dage før inklusion.
  WOCBP og mandlige patienter med partnere, der er WOCBP, skal acceptere at bruge meget effektive præventionsmetoder fra screeningsperioden til 12 måneder efter CAR-T-celle-infusion.
  Kvinder betragtes ikke som fødedygtige, hvis de har været i overgangsalderen i mindst 1 år eller har dokumenteret kirurgisk sterilisering eller medfødt infertilitet.
  Kvinder, der er gravide eller ammer, er udelukket fra denne undersøgelse.
• Evne til at forstå og villighed til at give skriftligt informeret samtykke før igangsættelse af nogen undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Villighed og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre undersøgelsesprocedurer, inklusiv langtidsopfølgning i op til 15 år.

Eksklusionskriterier:

• Aktiv central nervesystem (CNS) involvering af B-ALL, defineret som CNS-2 eller CNS-3 status i henhold til standardkriterier.
• Historie med anden malignitet inden for 2 år før screening, bortset fra adækvat behandlet basalcelle- eller spinocellulært karcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
• Patienter, der tidligere har modtaget CAR-T-celleterapi og har oplevet grad ≥4 cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller neurotoksisitet, er specifikt udelukket.
• Behandling med ethvert undersøgelses- eller godkendt anti-B-ALL-terapeutisk middel inden for 5 halveringstider før inklusion (undtagen støttende plejemedikamenter).
• Radioimmunoterapi eller stråleterapi inden for 8 uger før inklusion.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 4 uger før screening.
• Nuværende eller forventet brug af systemiske kortikosteroider i høj dosis (defineret som en total kumulativ dosis svarende til ≥60 mg dexamethason eller tilsvarende kortikosteroid) inden for 4 uger før lymfodepletionskemi.
  Fysiologiske erstatningsdoser samt topikale, inhalerede, nasale og oftalmiske kortikosteroider er tilladt.
• Aktiv akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) der kræver systemisk behandling inden for 4 uger før CAR-T-celle-infusion.
• Større kirurgisk indgreb inden for 3 måneder før screening.
• Aktiv CNS-forstyrrelse eller historie med irreversibel alvorlig CNS-toksisitet fra tidligere B-ALL-terapi resulterende i organiske hjernelæsioner eller CNS-dysfunktion, herunder men ikke begrænset til krampesygdom, cerebrovaskulær ulykke, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
• Historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 3 måneder før screening.

• Enhver ukontrolleret kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før inklusion, eller et af følgende:

  • Ventrikulær eller atriel arytmi ≥grad 2
  • Bradykardi ≥grad 2
  • Myokardieinfarkt
  • Alvorlig eller ustabil angina pectoris
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
  • Cerebrovaskulær ulykke eller transitorisk iskæmisk attack
  • Lungeemboli
  • Dyb venetrombose
  • Dårligt kontrolleret hypertension trods standard medicinsk behandling
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <45% vurderet ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA)-scanning ved screening Pulmonale udelukkelser

• Enhver ukontrolleret lungsygdom inden for 6 måneder før inklusion, eller et af følgende:

  • Lungeemboli
  • Kronisk obstruktiv lungsygdom
  • Historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis
  • Evidens for aktiv pneumoni på thorax computertomografi (CT)-scanning ved screening
  • Symptomatisk eller ukontrolleret interstitiel lungsygdom
  • Klinisk signifikante lungefunktionsabnormaliteter Bemærk: Historie med strålingspneumonitis/lungefibrose i et strålefelt er tilladt, hvis asymptomatisk.
• Aktiv bakteriell, svampe-, protozo- eller virusinfektion, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret trods passende terapi på inklusionstidspunktet, eller positiv blodkultur inden for 7 dage før inklusion.

• Kendt aktiv infektion med et af følgende:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Positiv HBV-overfladeantigen (HBsAg) eller HBV-kerneantistof (HBcAb) med påviseligt HBV-DNA over normalområdet
  • Hepatitis C-virus (HCV): Positiv HCV-antistof med påviseligt HCV-RNA over normalområdet
  • Human immundefektvirus (HIV): Positivt HIV-antistof
  • Human T-lymfotropisk virus (HTLV): Positivt HTLV-antistof
  • Treponema pallidum (syfilis): Positivt T. pallidum-antistof
  • Cytomegalovirus (CMV): Positiv CMV-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR)
• Juridisk umyndiggjorte personer under værge eller formynder.
• Psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der vil forstyrre samarbejdet med undersøgelsens krav eller evnen til at give informeret samtykke.
• Enhver unormal fund, medicinsk tilstand eller laboratorietestresultat under screening, der efter forskerens skøn kan true patientsikkerheden eller forstyrre undersøgelsens gennemførelse eller fortolkning af resultater.
• Enhver planlagt medicinsk eller kirurgisk intervention, der vil forstyrre gennemførelsen af undersøgelsen.
• Kontraindikation mod ethvert lægemiddel, der kan være nødvendigt under undersøgelsen, herunder men ikke begrænset til lymfodepletionskemoterapeutika (fludarabin, cyclophosphamid) og lægemidler til håndtering af bivirkninger (f.eks. tocilizumab til CRS-håndtering, kortikosteroider til ICANS-håndtering).