Allogén UCB-ból származó CAR-T B-ALL-hoz

Bevonási kritériumok:

• 18 és 70 év közötti életkor (beleértve) a tájékoztatott beleegyezés aláírásának időpontjában.
• Dokumentált B-sejtes akut lymphoblastos leukémia (B-ALL) diagnózis a Nemzeti Átfogó Rákhálózat (NCCN) Klinikai Gyakorlati Irányelvei szerint az Akut Lymphoblastos Leukémia kezelésére (2018, 1. verzió) vagy a Világegészségügyi Szervezet (WHO) osztályozási kritériumai alapján.
• CD19 vagy CD20 expresszió megerősítése flow citometriával, immunhisztokémiával vagy patológiával csontvelő, perifériás vér vagy szövetmintákon. Azoknál a betegeknél, aknél a jelenlegi mintavétel klinikailag nem kivitelezhető, a tájékoztatott beleegyezés előtti 60 napon belül végzett vizsgálatok eredményei elfogadhatók lehetnek, a vizsgálatvezető megítélése szerint.
• Legalább 8 hetes várható élettartam a vizsgálatvezető véleménye szerint.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot pontszám <4.

• Adekvát szervfunkció, amint azt a szűrési időszak alatt végzett legutóbbi értékelés igazolja, a következőképpen meghatározva:

  • Kreatinin clearance ≥60 mL/perc (Cockcroft-Gault formula alapján számolva)
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤3 × normál felső határ (ULN)
  • Teljes bilirubin ≤1,5 × ULN (dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél a teljes bilirubin ≤2,5 × ULN elfogadható)
• Gyermekképes korú nőknél (WOCBP) negatív szerum terhességi tesztet kell dokumentálni a beiratkozást megelőző 7 napon belül. WOCBP és azok a férfi betegek, akiknek partnere WOCBP, egyet kell, hogy értessenek a hatékony fogamzásgátlási módszerek használatára a szűrési időszaktól a CAR-T sejtes infúzió utáni 12 hónapig. A nők nem számítanak gyermekképes korúnak, ha legalább 1 éve menopauszban vannak, vagy dokumentált sebészi sterilizáció vagy veleszületett meddőség bizonyítékuk van. Terhes vagy szoptató nők ki vannak zárva ebből a vizsgálatból.
• Képes a megértésre és hajlandó írásbeli tájékoztatott beleegyezést nyújtani bármely vizsgálatspecifikus eljárás megkezdése előtt.
• Hajlandóság és képesség az ütemezett látogatások, a kezelési terv, a laboratóriumi tesztek és egyéb vizsgálati eljárások betartására, beleértve a legfeljebb 15 évig tartó hosszú távú követést.

Kizárási kritériumok:

• Aktív központi idegrendszeri (CNS) érintettség B-ALL által, amelyet CNS-2 vagy CNS-3 állapotként határoznak meg a szabványos kritériumok szerint.
• Más malignitás anamnézise a szűrést megelőző 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes karcinómáját vagy a méhnyak carcinoma in situ-ját.
• Azok a betegek, akik korábban CAR-T sejtes terápiát kaptak és ≥4-es fokozatú citokinfelszabadulási szindrómát (CRS) vagy neurotoxicitást tapasztaltak, kifejezetten ki vannak zárva.
• Bármely vizsgálati vagy engedélyezett anti-B-ALL terápiás szer kezelése a beiratkozást megelőző 5 felezési időn belül (kivéve a támogató kezelés gyógyszerei).
• Rádióimmunterápia vagy sugárkezelés a beiratkozást megelőző 8 héten belül.
• Élő, gyengített oltóanyag bevétele a szűrést megelőző 4 héten belül.
• Jelenlegi vagy várható magas dózisú szisztémás kortikoszteroid használat (amelyet ≥60 mg deksametazon vagy egyenértékű kortikoszteroid teljes kumulatív dózisként definiálnak) a limfodepletáló kemoterápia megelőző 4 héten belül. Fiziológiás pótló dózisok, topikális, inhalált, nazális és szemészeti kortikoszteroidok megengedettek.
• Aktív akut vagy krónikus graft versus host betegség (GVHD), amely szisztémás kezelést igényel a CAR-T sejtes infúzió megelőző 4 héten belül.
• Nagyobb sebészi beavatkozás a szűrést megelőző 3 hónapon belül.
• Aktív CNS rendellenesség vagy visszafordíthatatlan súlyos CNS toxicitás anamnézise korábbi B-ALL terápiából, amely szervi agyi elváltozásokhoz vagy CNS diszfunkcióhoz vezetett, beleértve, de nem kizárólagosan: rohamrendellenesség, cerebrovascularis esemény, súlyos agyi sérülés, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, szerves agyi szindróma vagy pszichózis.
• Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézise a szűrést megelőző 3 hónapon belül.

• Bármely kontrollálatlan cardiovascularis betegség a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, vagy bármely a következők közül:

  • Kamrai vagy pitvari aritmia ≥2-es fokozat
  • Bradikardia ≥2-es fokozat
  • Myocardiális infarctus
  • Súlyos vagy instabil angina pectoris
  • Tüneteket mutató congestív szívbetegség
  • Cerebrovascularis esemény vagy átmeneti ischaemiás roham
  • Tüdőembólia
  • Mélyvénás thrombosis
  • Rosszul kontrollált hypertonia a szabványos orvosi kezelés ellenére
  • Balkamrai ejekciós frakció (LVEF) <45%, amint azt az echokardiográfia vagy multigated acquisition (MUGA) vizsgálat igazolja a szűréskor Pulmonális kizárások

• Bármely kontrollálatlan pulmonális betegség a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, vagy bármely a következők közül:

  • Tüdőembólia
  • Krónikus obstruktív tüdőbetegség
  • Idiopathiás tüdőfibrosis, organizálódó pneumónia (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer-indukált pneumonitis vagy idiopathiás pneumonitis anamnézise
  • Aktív pneumónia bizonyíték mellkasi számítógépes tomográfiás (CT) felvételen a szűréskor
  • Tüneteket mutató vagy kontrollálatlan interstitiális tüdőbetegség
  • Klinikailag jelentős pulmonális funkció rendellenességek Megjegyzés: A sugárzási mezőben lévő sugárzási pneumonitis/tüdőfibrosis anamnézise megengedett, ha tünetmentes.
• Aktív bakteriális, gombás, protozoás vagy vírusos fertőzés, amely nem megfelelően kontrollált az adekvát terápia ellenére a beiratkozás időpontjában, vagy pozitív vérkultúra a beiratkozást megelőző 7 napon belül.

• Ismert aktív fertőzés a következők bármelyikével:

  • Hepatitis B vírus (HBV): Pozitív HBV felületi antigén (HBsAg) vagy HBV mag antigén (HBcAb) észlelhető HBV DNS-sel a normál tartomány felett
  • Hepatitis C vírus (HCV): Pozitív HCV antigén észlelhető HCV RNS-sel a normál tartomány felett
  • Humán immunhiány vírus (HIV): Pozitív HIV antigén
  • Humán T-limfotróp vírus (HTLV): Pozitív HTLV antigén
  • Treponema pallidum (szifilisz): Pozitív T. pallidum antigén
  • Cytomegalovirus (CMV): Pozitív CMV DNS polimeráz láncreakció (PCR) által
• Jogilag cselekvőképtelen egyének gyámság vagy gondnokság alatt.
• Pszichiátriai vagy szerhasználati zavarok, amelyek beavatkoznának a vizsgálat követelményeivel való együttműködésbe vagy a tájékoztatott beleegyezés megadásának képességébe.
• Bármely abnormális lelet, egészségügyi állapot vagy laboratóriumi teszt eredmény a szűrés során, amely a vizsgálatvezető megítélése szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy beavatkozhat a vizsgálat lebonyolításába vagy az eredmények értelmezésébe.
• Bármely tervezett orvosi vagy sebészi beavatkozás, amely beavatkozna a vizsgálat lebonyolításába.
• Ellenjavalat bármely olyan gyógyszerhez, amelyre szükség lehet a vizsgálat során, beleértve, de nem kizárólagosan a limfodepletáló kemoterápiás szerek (fludarabin, ciklofoszfamid) és a mellékhatások kezelésére szolgáló gyógyszereket (pl. tocilizumab CRS kezelésére, kortikoszteroidok ICANS kezelésére).