Аллогенные CAR-T-клетки, полученные из пуповинной крови, для лечения B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ)

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Документированный диагноз B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ОЛЛ) в соответствии с клиническими рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) по онкологии для острого лимфобластного лейкоза (2018, версия 1) или критериями классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
• Экспрессия CD19 или CD20, подтвержденная методом проточной цитометрии, иммуногистохимии или патологии на образцах костного мозга, периферической крови или тканей. Для пациентов, у которых текущий забор образцов клинически нецелесообразен, могут быть приемлемы результаты исследований, проведенных в течение 60 дней до информированного согласия, по решению исследователя.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥8 недель по мнению исследователя.
• Оценка статуса работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <4.

• Адекватная функция органов, продемонстрированная при последней оценке в период скрининга, определяемая как:

  • Клиренс креатинина ≥60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 × верхний предел нормы (ВПН)
  • Общий билирубин ≤1,5 × ВПН (для пациентов с документированным синдромом Жильбера допустим общий билирубин ≤2,5 × ВПН)
• Для женщин детородного потенциала (ЖДП) должен быть документирован отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения в исследование. ЖДП и мужчины-пациенты с партнерами, являющимися ЖДП, должны согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции от периода скрининга до 12 месяцев после инфузии CAR-T-клеток. Женщины считаются не имеющими детородного потенциала, если у них наступила менопауза не менее 1 года назад или имеется документированное подтверждение хирургической стерилизации или врожденного бесплодия. Женщины, которые беременны или кормят грудью, исключаются из данного исследования.
• Способность понимать и готовность предоставить письменное информированное согласие до начала любых процедур, специфичных для исследования.
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные исследования и другие процедуры исследования, включая долгосрочное наблюдение до 15 лет.

Критерии исключения:

• Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) B-ОЛЛ, определяемое как статус ЦНС-2 или ЦНС-3 согласно стандартным критериям.
• Наличие другого злокачественного новообразования в анамнезе в течение 2 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки.
• Пациенты, которые ранее получали CAR-T-клеточную терапию и имели синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) или нейротоксичность степени ≥4, исключаются специально.
• Лечение любым исследуемым или одобренным терапевтическим средством против B-ОЛЛ в течение 5 периодов полувыведения до включения в исследование (за исключением препаратов поддерживающей терапии).
• Радиоиммунотерапия или лучевая терапия в течение 8 недель до включения в исследование.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до скрининга.
• Текущее или планируемое применение системных кортикостероидов в высоких дозах (определяется как общая кумулятивная доза, эквивалентная ≥60 мг дексаметазона или эквивалентного кортикостероида) в течение 4 недель до лимфодеплетирующей химиотерапии. Допускаются физиологические заместительные дозы, а также местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические кортикостероиды.
• Активная острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая системного лечения в течение 4 недель до инфузии CAR-T-клеток.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев до скрининга.
• Активное расстройство ЦНС или наличие в анамнезе необратимой тяжелой токсичности ЦНС от предыдущей терапии B-ОЛЛ, приведшей к органическим поражениям мозга или дисфункции ЦНС, включая, но не ограничиваясь: судорожные расстройства, цереброваскулярные инциденты, тяжелые травмы головного мозга, деменцию, болезнь Паркинсона, заболевания мозжечка, органический мозговой синдром или психоз.
• Наличие в анамнезе гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии в течение 3 месяцев до скрининга.

• Любое неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до включения в исследование, или любое из следующих:

  • Желудочковая или предсердная аритмия степени ≥2
  • Брадикардия степени ≥2
  • Инфаркт миокарда
  • Тяжелая или нестабильная стенокардия
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Цереброваскулярный инцидент или транзиторная ишемическая атака
  • Тромбоэмболия легочной артерии
  • Тромбоз глубоких вен
  • Плохо контролируемая артериальная гипертензия, несмотря на стандартное медикаментозное лечение
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным эхокардиографии или многофотонной эмиссионной томографии (MUGA) при скрининге Исключения по легочным заболеваниям

• Любое неконтролируемое легочное заболевание в течение 6 месяцев до включения в исследование, или любое из следующих:

  • Тромбоэмболия легочной артерии
  • Хроническая обструктивная болезнь легких
  • Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственного пневмонита или идиопатического пневмонита
  • Признаки активной пневмонии на компьютерной томографии (КТ) грудной клетки при скрининге
  • Симптоматическое или неконтролируемое интерстициальное заболевание легких
  • Клинически значимые нарушения функции легких Примечание: Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита/легочного фиброза в зоне облучения, если он протекает бессимптомно.
• Активная бактериальная, грибковая, протозойная или вирусная инфекция, которая не адекватно контролируется, несмотря на соответствующую терапию на момент включения в исследование, или положительная гемокультура в течение 7 дней до включения.

• Известная активная инфекция любым из следующих:

  • Вирус гепатита B (HBV): положительный поверхностный антиген HBV (HBsAg) или антитело к ядерному антигену HBV (HBcAb) с определяемой ДНК HBV выше нормального диапазона
  • Вирус гепатита C (HCV): положительные антитела к HCV с определяемой РНК HCV выше нормального диапазона
  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): положительные антитела к ВИЧ
  • Т-лимфотропный вирус человека (HTLV): положительные антитела к HTLV
  • Treponema pallidum (сифилис): положительные антитела к T. pallidum
  • Цитомегаловирус (CMV): положительная ДНК CMV по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Лица, признанные недееспособными и находящиеся под опекой или попечительством.
• Психические расстройства или расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, которые могут препятствовать сотрудничеству с требованиями исследования или способности предоставить информированное согласие.
• Любая аномальная находка, медицинское состояние или результат лабораторного исследования во время скрининга, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать проведению исследования или интерпретации результатов.
• Любое запланированное медицинское или хирургическое вмешательство, которое может помешать проведению исследования.
• Противопоказание к любому лекарственному средству, которое может потребоваться во время исследования, включая, но не ограничиваясь: препараты для лимфодеплетирующей химиотерапии (флударабин, циклофосфамид) и лекарства для лечения нежелательных явлений (например, тоцилизумаб для лечения СВЦ, кортикостероиды для лечения ICANS).