Allogeneische UCB-abgeleitete CAR-T-Zellen für B-ALL

Einschlusskriterien:

• Alter 18 bis 70 Jahre einschließlich zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einwilligungserklärung.
• Dokumentierte Diagnose einer B-Zell-akuten lymphatischen Leukämie (B-ALL) gemäß den National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology for Acute Lymphoblastic Leukemia (2018, Version 1) oder den Klassifikationskriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
• CD19-Expression oder CD20, bestätigt durch Durchflusszytometrie, Immunhistochemie oder Pathologie an Knochenmark-, peripheren Blut- oder Gewebeproben. Für Patienten, bei denen eine aktuelle Probennahme klinisch nicht durchführbar ist, können Testergebnisse, die innerhalb von 60 Tagen vor der Einwilligungserklärung durchgeführt wurden, nach Ermessen des Prüfers akzeptabel sein.
• Nach Ansicht des Prüfers eine Lebenserwartung von ≥8 Wochen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score <4.

• Ausreichende Organfunktion, wie durch die jüngste Bewertung während der Screening-Periode nachgewiesen, definiert als:

  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × obere Normgrenze (ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (für Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom ist ein Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × ULN akzeptabel)
• Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest dokumentiert sein. WOCBP und männliche Patienten mit Partnern, die WOCBP sind, müssen sich einverstanden erklären, von der Screening-Periode bis 12 Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden. Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie seit mindestens 1 Jahr postmenopausal sind oder einen dokumentierten Nachweis einer chirurgischen Sterilisation oder angeborenen Unfruchtbarkeit haben. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, vor Beginn aller studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einschließlich Langzeitnachbeobachtung für bis zu 15 Jahre einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Aktiver Befall des Zentralnervensystems (ZNS) durch B-ALL, definiert als CNS-2- oder CNS-3-Status gemäß Standardkriterien.
• Anamnese einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, außer adäquat behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix.
• Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben und einen Grad ≥4 Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Neurotoxizität erlitten haben, sind speziell ausgeschlossen.
• Behandlung mit einem experimentellen oder zugelassenen anti-B-ALL-Therapeutikum innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der Einschreibung (ausgenommen unterstützende Medikamente).
• Radioimmuntherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 8 Wochen vor der Einschreibung.
• Erhalt eines lebend-attenuierten Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
• Aktuelle oder erwartete Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in hoher Dosis (definiert als kumulative Gesamtdosis äquivalent zu ≥60 mg Dexamethason oder äquivalentem Kortikosteroid) innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphodepletionschemotherapie. Physiologische Ersatzdosen, topische, inhalative, nasale und ophthalmische Kortikosteroide sind erlaubt.
• Aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD), die innerhalb von 4 Wochen vor der CAR-T-Zell-Infusion eine systemische Behandlung erfordert.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Aktive ZNS-Erkrankung oder Anamnese einer irreversiblen schweren ZNS-Toxizität durch vorherige B-ALL-Therapie, die zu organischen Hirnläsionen oder ZNS-Dysfunktion führt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anfallsleiden, zerebrovaskulärer Insult, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Psychosyndrom oder Psychose.
• Anamnese einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.

• Jede unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder eines der folgenden:

  • Ventrikuläre oder atriale Arrhythmie ≥Grad 2
  • Bradykardie ≥Grad 2
  • Myokardinfarkt
  • Schwere oder instabile Angina pectoris
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke
  • Lungenembolie
  • Tiefe Venenthrombose
  • Schlecht kontrollierter Bluthochdruck trotz Standardtherapie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45 %, bewertet durch Echokardiographie oder Multigated-Acquisition(MUGA)-Scan beim Screening

• Jede unkontrollierte Lungenerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder eines der folgenden:

  • Lungenembolie
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
  • Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis
  • Nachweis einer aktiven Pneumonie im Thorax-Computertomographie(CT)-Scan beim Screening
  • Symptomatische oder unkontrollierte interstitielle Lungenerkrankung
  • Klinisch signifikante Lungenfunktionsanomalien Hinweis: Anamnese einer Strahlenpneumonitis/Lungenfibrose im Bestrahlungsfeld ist erlaubt, wenn asymptomatisch.
• Aktive bakterielle, pilzliche, protozoale oder virale Infektion, die trotz angemessener Therapie zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht ausreichend kontrolliert ist, oder positive Blutkultur innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung.

• Bekannte aktive Infektion mit einem der folgenden:

  • Hepatitis-B-Virus (HBV): Positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Core-Antikörper (HBcAb) mit nachweisbarer HBV-DNA über dem Normalbereich
  • Hepatitis-C-Virus (HCV): Positiver HCV-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA über dem Normalbereich
  • Humanes Immundefizienz-Virus (HIV): Positiver HIV-Antikörper
  • Humanes T-lymphotropes Virus (HTLV): Positiver HTLV-Antikörper
  • Treponema pallidum (Syphilis): Positiver T.-pallidum-Antikörper
  • Zytomegalievirus (CMV): Positive CMV-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Rechtlich entmündigte Personen unter Vormundschaft oder Betreuung.
• Psychiatrische Erkrankungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Studienanforderungen oder die Fähigkeit zur Erteilung der Einwilligung beeinträchtigen würden.
• Jeder abnormale Befund, medizinische Zustand oder Labortestergebnis während des Screenings, der nach Ermessen des Prüfers die Patientensicherheit gefährden oder die Studienumsetzung oder Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Jede geplante medizinische oder chirurgische Intervention, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen würde.
• Kontraindikation für ein Medikament, das während der Studie erforderlich sein könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lymphodepletionschemotherapeutika (Fludarabin, Cyclophosphamid) und Medikamente zur Behandlung von Nebenwirkungen (z.B. Tocilizumab für CRS-Management, Kortikosteroide für ICANS-Management).