Allogeniczne komórki CAR-T pochodzące z UCB w leczeniu B-ALL

Kryteria włączenia:

• Wiek od 18 do 70 lat włącznie w momencie podpisania świadomej zgody.
• Udokumentowane rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B (B-ALL) zgodnie z wytycznymi klinicznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) w onkologii dla ostrej białaczki limfoblastycznej (2018, wersja 1) lub kryteriami klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
• Ekspresja CD19 lub CD20 potwierdzona metodą cytometrii przepływowej, immunohistochemii lub patologii w próbkach szpiku kostnego, krwi obwodowej lub tkankach. Dla pacjentów, u których aktualne pobieranie próbek nie jest klinicznie możliwe, wyniki badań wykonanych w ciągu 60 dni przed świadomą zgodą mogą być akceptowane, według uznania badacza.
• Przewidywana długość życia ≥8 tygodni według opinii badacza.
• Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <4.

• Prawidłowa funkcja narządów wykazana w najnowszej ocenie podczas okresu przesiewowego, zdefiniowana jako:

  • Klirens kreatyniny ≥60 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3 × górna granica normy (GGN)
  • Całkowita bilirubina ≤1,5 × GGN (dla pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta, całkowita bilirubina ≤2,5 × GGN jest akceptowalna)
• Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP), ujemny test ciążowy z surowicy musi być udokumentowany w ciągu 7 dni przed rejestracją. Kobiety WOCBP i mężczyźni z partnerkami będącymi WOCBP muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcyjnych od okresu przesiewowego do 12 miesięcy po infuzji komórek CAR-T. Kobiety uważa się za nie będące w wieku rozrodczym, jeśli są w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 1 rok lub mają udokumentowane dowody sterylizacji chirurgicznej lub wrodzonej niepłodności. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania.
• Zdolność do zrozumienia i chęć dostarczenia pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.
• Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badania, w tym długoterminowej obserwacji do 15 lat.

Kryteria wykluczenia:

• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez B-ALL, zdefiniowane jako status CNS-2 lub CNS-3 według standardowych kryteriów.
• Wywiad innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed przesiewaniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali terapię komórkami CAR-T i doświadczyli zespołu uwalniania cytokin (CRS) lub neurotoksyczności stopnia ≥4, są szczególnie wykluczeni.
• Leczenie jakimkolwiek badawczym lub zatwierdzonym środkiem terapeutycznym przeciwko B-ALL w ciągu 5 okresów półtrwania przed rejestracją (z wyłączeniem leków wspomagających).
• Radioimmunoterapia lub radioterapia w ciągu 8 tygodni przed rejestracją.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed przesiewaniem.
• Obecne lub przewidywane stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w wysokiej dawce (zdefiniowanej jako całkowita skumulowana dawka równoważna ≥60 mg deksametazonu lub równoważnego kortykosteroidu) w ciągu 4 tygodni przed chemioterapią limfodeplecyjną. Dozwolone są fizjologiczne dawki zastępcze, kortykosteroidy miejscowe, wziewne, donosowe i okulistyczne.
• Aktywna ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 4 tygodni przed infuzją komórek CAR-T.
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy przed przesiewaniem.
• Aktywne zaburzenie OUN lub wywiad nieodwracalnej ciężkiej toksyczności OUN z poprzedniego leczenia B-ALL powodującej organiczne zmiany mózgowe lub dysfunkcję OUN, w tym między innymi padaczkę, udar mózgu, ciężkie urazy mózgu, demencję, chorobę Parkinsona, chorobę móżdżku, zespół organiczny mózgu lub psychozę.
• Wywiad przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 3 miesięcy przed przesiewaniem.

• Jakakolwiek niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, lub którekolwiek z poniższych:

  • Arytmia komorowa lub przedsionkowa ≥stopnia 2
  • Bradykardia ≥stopnia 2
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Cieżka lub niestabilna dławica piersiowa
  • Objawowa niewydolność serca
  • Udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny
  • Zatorowość płucna
  • Zakrzepica żył głębokich
  • Słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo standardowego leczenia medycznego
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <45% oceniona za pomocą echokardiografii lub skanu wielozakresowego (MUGA) podczas przesiewania Wykluczenia płucne

• Jakakolwiek niekontrolowana choroba płuc w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, lub którekolwiek z poniższych:

  • Zatorowość płucna
  • Przewlekła obturacyjna choroba płuc
  • Wywiad idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc
  • Dowody aktywnego zapalenia płuc w tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej podczas przesiewania
  • Objawowa lub niekontrolowana śródmiąższowa choroba płuc
  • Klinicznie istotne nieprawidłowości czynności płuc Uwaga: Wywiad popromiennego zapalenia płuc/włóknienia płuc w polu napromieniania jest dozwolony, jeśli bezobjawowy.
• Aktywna infekcja bakteryjna, grzybicza, pierwotniakowa lub wirusowa, która nie jest odpowiednio kontrolowana pomimo właściwej terapii w momencie rejestracji, lub dodatnia hodowla krwi w ciągu 7 dni przed rejestracją.

• Znana aktywna infekcja którąkolwiek z poniższych:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Dodatni antygen powierzchniowy HBV (HBsAg) lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi HBV (HBcAb) z wykrywalnym DNA HBV powyżej zakresu normy
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): Dodatnie przeciwciało HCV z wykrywalnym RNA HCV powyżej zakresu normy
  • Wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV): Dodatnie przeciwciało HIV
  • Wirus ludzkiej białaczki z komórek T (HTLV): Dodatnie przeciwciało HTLV
  • Krętek blady (kiła): Dodatnie przeciwciało T. pallidum
  • Wirus cytomegalii (CMV): Dodatni DNA CMV w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
• Osoby ubezwłasnowolnione prawne pod opieką lub kuratelą.
• Zaburzenia psychiatryczne lub nadużywania substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania lub zdolność do udzielenia świadomej zgody.
• Jakiekolwiek nieprawidłowe stwierdzenie, stan medyczny lub wynik badania laboratoryjnego podczas przesiewania, które według oceny badacza mogą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócać przebieg badania lub interpretację wyników.
• Jakakolwiek planowana interwencja medyczna lub chirurgiczna, która zakłócałaby przebieg badania.
• Przeciwwskazanie do jakiegokolwiek leku, który może być wymagany podczas badania, w tym między innymi środków chemioterapii limfodeplecyjnej (fludarabina, cyklofosfamid) i leków do leczenia działań niepożądanych (np. tocilizumab do leczenia CRS, kortykosteroidy do leczenia ICANS).