VSV-02 myötätuntoinen käyttö edistyneissä kiinteissä kasvaimissa

1. Tausta Syöpä on edelleen merkittävä kansanterveydellinen ongelma maailmanlaajuisesti. Huolimatta edistyksistä monimuotoisissa terapioissa, kuten leikkauksessa, kemoterapiassa, sädehoidossa ja kohdennettujen lääkkeiden käytössä, toistuvien tai etäpesäkkeiden tehokkaat hoidot ovat edelleen rajalliset. Immunoterapia, erityisesti PD-1/PD-L1-kohdistetut immuunipistekuristimen estäjät (ICIs), on mullistanut onkologian, mutta primaarinen ja hankittu resistenssi pysyvät merkittävinä haasteina.

   Onkolyyttiset virukset (OVs) edustavat lupaavaa strategiaa kasvainvastaisen immuniteetin vahvistamiseksi ja resistenssin voittamiseksi. VSV-02 on heikennetty vesikulaarinen stomatiittivirus, joka on muokattu koodaamaan CD3/PD-L1-kaksispesifinen vasta-aine. Se tarttuu ja liuottaa selektiivisesti kasvainsoluja (onkolysi) ja ilmentää paikallisesti kaksispesifistä vasta-ainetta, joka yhdistää T-solut ja PD-L1-positiiviset kasvainsolut pakottamaan T-solujen aktivoitumisen ja vastustamaan PD-1/PD-L1-välitteistä tukahdutusta. Tämä kaksinkertainen toimintamekanismi pyrkii stimuloimaan voimakasta, paikallista immuunivastetta, mikä tekee VSV-02:sta vakuuttavan ehdokkaan syövän immunoterapiaan.

2. Tavoitteet Ensisijaiset tavoitteet: Arvioida VSV-02-injektion alustavaa tehokkuutta, joka annetaan laskimonsisäisesti (IV) ja kasvaimensisäisesti (IT) edenneiden kiinteiden kasvainten potilailla, mitattuna objektivisen vasteasteen (ORR), sairauden hallinnan asteen (DCR), vasteen keston (DoR), etenevän taudin vapaan selviytymisen (PFS) ja kokonaisselviytymisen (OS) perusteella RECIST 1.1:n mukaisesti.

   Toissijaiset tavoitteet: Arvioida VSV-02:n (IV ja IT) turvallisuus- ja siedettävyysprofiilia, mukaan lukien haittatapahtumien (AEs) esiintyvyys ja ominaisuudet, sekä laboratoriomittausten, elintoimintojen, EKG:iden ja fyysisten tutkimusten muutokset.

3. Tutkimussuunnittelu Tutkimusvaihe: Vaihe I Interventiomalli: Yhden ryhmän osoitus Allokaatiotapa: Ei-satunnainen Peittäminen: Ei (avoimen leiman) Ensisijainen tarkoitus: Hoito Tämä on yksihaarainen, avoimen leiman, annoksenkorotustutkimus. Tutkimus noudattaa standardia "3+3"-suunnitelmaa VSV-02:n turvallisuuden ja alustavan tehokkuuden arvioimiseksi.

4. Kelpoisuuskriteerit Ikä: ≥ 18 vuotta. Diagnoosi: Histologisesti tai sytologisesti vahvistetut edenneet kiinteät kasvaimet (esim. melanooma, pää- ja kaulan alueen litteäsolukarsinooma, kohdunkaulan syöpä, osteosarkooma, nielurunkosyöpä, rintasyöpä, keuhkosyöpä, paksu- ja peräsuolen syöpä, maksasyöpä, mahasyöpä).

   Aikaisempi hoito: Sairauden eteneminen vähintään kahden aiemman standardin systeemisen hoidon jälkeen (mukaan lukien kohdennettu hoito, jos sovellettavissa), tai potilaat, joille ei ole olemassa standarditerapiaa. Erityiset vaatimukset vaihtelevat kasvaintyypin mukaan.

   Mitattava sairaus: Vähintään yksi mitattava leesio RECIST 1.1:n mukaisesti ja vähintään yksi leesio, johon on pääsy IT-injektiota varten.

   Toimintakyky: ECOG-pisteet 0-2 ja elinajanodote ≥ 12 viikkoa. Elinjärjestelmien toiminta: Riittävä hematologinen, maksa- ja munuaistoiminta. Tärkeimpiä poissulkemiskriteerejä ovat: oireilevat tai hoitamattomat aivometastaasit (sallitaan oireettomat, vakaat vähintään 3 kuukautta hoidon jälkeen); aktiivinen autoimmuunisairaus; merkittävä sydän- ja verisuonitauti; aktiivinen infektio; samanaikainen antikoagulanttiterapia; ja tarve suuriannoksiselle systeemiselle kortikosteroidihoidolle.

5. Interventiot Osallistujat saavat VSV-02-injektion (toimittaja: Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; spesifikaatio: 1 mL/pullo; tiitteri: 3,0×10^10 PFU/mL) jokaisen 21 päivän syklin 1. päivänä enintään 6 sykliä. Annostelu sisältää samanaikaisen IV- ja IT-annostelun. Aloitusannostaso on 6×10^10 PFU (IT) + 6×10^11 PFU (IV). IT-injektion tilavuus määräytyy kasvaimen koosta, mitattuna 24 tunnin sisällä ennen injektiota, enimmäistilavuus on 10 mL per osallistuja päivässä. Hoito jatkuu, kunnes sairaus etenee (kliinisellä heikkenemisellä), sietämätön myrkyllisyys, suostumuksen peruutus, 6 syklin suorittaminen tai muut tutkimusprotokollassa määritellyt kriteerit.
6. Lopputulosten mittaukset Tehokkuuden arvioinnit: Kasvainten arvioinnit suoritetaan RECIST 1.1:n mukaisesti. Potilaat, joilla on alkuperäinen radiologinen eteneminen RECIST 1.1:n mukaan, mutta ilman kliinistä heikkenemistä, voivat jatkaa hoitoa, etenemisen vahvistetaan iRECIST:n mukaisesti ≥4 viikkoa myöhemmin. Ensisijaiset tehokkuusloppupisteet ovat ORR, DCR, DoR, PFS ja OS.

Turvallisuuden arvioinnit: Turvallisuutta seurataan koko tutkimuksen ajan. AEs-luokitellaan NCI CTCAE v5.0:n mukaisesti. Arviointeihin kuuluvat AEs/SAEs, DLTs/MTD, kliinisten laboratoriotestien, elintoimintojen, EKG:iden ja fyysisten tutkimusten seuranta.