VSV-02 Compassionate Use bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

1. Hintergrund Krebs bleibt weltweit ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Trotz Fortschritten bei multimodalen Therapien einschließlich Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie und zielgerichteten Wirkstoffen sind wirksame Behandlungen für rezidivierende oder metastasierende solide Tumore noch immer begrenzt. Immuntherapie, insbesondere Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), die auf PD-1/PD-L1 abzielen, hat die Onkologie revolutioniert, aber primäre und erworbene Resistenzen bleiben erhebliche Herausforderungen.

   Onkolytische Viren (OVs) stellen eine vielversprechende Strategie dar, um die Antitumor-Immunität zu verstärken und Resistenzen zu überwinden. VSV-02 ist ein abgeschwächter Vesicular-Stomatitis-Virus, der so konstruiert wurde, dass er einen CD3/PD-L1-bispezifischen Antikörper kodiert. Er infiziert und lysiert selektiv Tumorzellen (Onkolyse) und exprimiert lokal den bispezifischen Antikörper, der T-Zellen und PD-L1-positive Tumorzellen verbindet, um die T-Zell-Aktivierung zu erzwingen und die PD-1/PD-L1-vermittelte Unterdrückung zu bekämpfen. Dieser duale Wirkmechanismus zielt darauf ab, eine wirksame, lokalisierte Immunantwort zu stimulieren, was VSV-02 zu einem überzeugenden Kandidaten für die Krebsimmuntherapie macht.

2. Ziele Primäre Ziele: Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit von VSV-02-Injektion, verabreicht über intravenöse (IV) und intratumorale (IT) Wege, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, gemessen an objektiver Ansprechrate (ORR), Krankheitskontrollrate (DCR), Ansprechdauer (DoR), progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) gemäß RECIST 1.1.

   Sekundäre Ziele: Bewertung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils von VSV-02 (IV und IT), einschließlich der Häufigkeit und Eigenschaften von unerwünschten Ereignissen (AEs) und Veränderungen bei Laborparametern, Vitalzeichen, EKGs und körperlichen Untersuchungen.

3. Studiendesign Studienphase: Phase I Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung Zuteilung: Nicht randomisiert Verblindung: Keine (Open-Label) Hauptzweck: Behandlung Dies ist eine einarmige, offene, dosiseskalierende Studie. Die Studie folgt einem Standard-„3+3“-Design, um die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von VSV-02 zu bewerten.

4. Eignungskriterien Alter: ≥ 18 Jahre. Diagnose: Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumore (z. B. Melanom, Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals, Gebärmutterhalskrebs, Osteosarkom, Nasopharynxkarzinom, Brustkrebs, Lungenkrebs, kolorektales Karzinom, Leberkrebs, Magenkrebs).

   Vorherige Therapie: Krankheitsprogression nach mindestens zwei vorherigen Standard-Systemtherapien (einschließlich gezielter Therapie, falls anwendbar) oder für die keine Standardtherapie existiert. Spezifische Anforderungen variieren je nach Tumortyp.

   Messbare Erkrankung: Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 und mindestens eine für IT-Injektion zugängliche Läsion.

   Leistungsstatus: ECOG-Score von 0–2 und Lebenserwartung ≥ 12 Wochen. Organfunktion: Ausreichende hämatologische, hepatische und renale Funktion. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehören: symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen (asymptomatische, stabile für ≥3 Monate nach Behandlung erlaubt); aktive Autoimmunerkrankung; signifikante kardiovaskuläre Erkrankung; aktive Infektion; gleichzeitige Antikoagulanzientherapie; und Bedarf an hochdosierten systemischen Kortikosteroiden.

5. Interventionen Teilnehmer erhalten VSV-02-Injektion (geliefert von Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; Spezifikation: 1 mL/Fläschchen; Titer: 3,0×10^10 PFU/mL) am Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen. Die Dosierung umfasst gleichzeitige IV- und IT-Verabreichung. Die Ausgangsdosisstufe beträgt 6×10^10 PFU (IT) + 6×10^11 PFU (IV). Das IT-Injektionsvolumen wird basierend auf der innerhalb von 24 Stunden vor der Injektion gemessenen Tumorgröße bestimmt, mit einem maximalen Gesamtvolumen von 10 mL pro Teilnehmer pro Tag. Die Behandlung wird fortgesetzt bis zur Krankheitsprogression (mit klinischer Verschlechterung), inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einwilligung, Abschluss von 6 Zyklen oder anderen protokollspezifischen Kriterien.
6. Ergebnisparameter Wirksamkeitsbewertungen: Tumorbeurteilungen erfolgen gemäß RECIST 1.1. Teilnehmer mit initialem radiologischem Progress gemäß RECIST 1.1, aber ohne klinische Verschlechterung, können die Behandlung fortsetzen, wobei der Progress gemäß iRECIST ≥4 Wochen später bestätigt wird. Primäre Wirksamkeitsendpunkte sind ORR, DCR, DoR, PFS und OS.

Sicherheitsbewertungen: Die Sicherheit wird während der gesamten Studie überwacht. AEs werden gemäß NCI CTCAE v5.0 eingestuft. Bewertungen umfassen die Überwachung von AEs/SAEs, DLTs/MTD, klinischen Labortests, Vitalzeichen, EKGs und körperlichen Untersuchungen.