VSV-02 Uso Compassivo em Tumores Sólidos Avançados

1. O cancro continua a ser uma grande preocupação de saúde pública em todo o mundo. Apesar dos avanços nas terapias multimodais, incluindo cirurgia, quimioterapia, radioterapia e agentes direcionados, os tratamentos eficazes para tumores sólidos recorrentes ou metastáticos ainda são limitados. A imunoterapia, particularmente os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) que visam PD-1/PD-L1, revolucionou a oncologia, mas a resistência primária e adquirida continuam a ser desafios significativos.

   Os vírus oncolíticos (OVs) representam uma estratégia promissora para melhorar a imunidade antitumoral e superar a resistência. O VSV-02 é um Vírus da Estomatite Vesicular atenuado, modificado para codificar um anticorpo biespecífico CD3/PD-L1. Este vírus infeta e lis seletivamente as células tumorais (oncolise) e expressa localmente o anticorpo biespecífico, que liga os linfócitos T às células tumorais positivas para PD-L1, forçando a ativação dos linfócitos T e contrariando a supressão mediada por PD-1/PD-L1. Este duplo mecanismo de ação visa estimular uma resposta imunitária localizada e potente, tornando o VSV-02 um candidato atraente para a imunoterapia do cancro.

2. Objetivos Objetivos Primários: Avaliar a eficácia preliminar da Injeção de VSV-02 administrada por via intravenosa (IV) e intratumoral (IT) em doentes com tumores sólidos avançados, medida pela Taxa de Resposta Objetiva (ORR), Taxa de Controlo da Doença (DCR), Duração da Resposta (DoR), Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) e Sobrevivência Global (OS) de acordo com o RECIST 1.1.

   Objetivos Secundários: Avaliar o perfil de segurança e tolerabilidade do VSV-02 (IV e IT), incluindo a incidência e características de eventos adversos (EA), e alterações nos parâmetros laboratoriais, sinais vitais, ECGs e exames físicos.

3. Desenho do Estudo Fase do Estudo: Fase I Modelo de Intervenção: Atribuição de Grupo Único Alocação: Não Randomizada Mascaramento: Nenhum (Aberto) Objetivo Primário: Tratamento Este é um estudo de escalada de dose, de braço único e aberto. O estudo seguirá um desenho padrão "3+3" para avaliar a segurança e a eficácia preliminar do VSV-02.

4. Critérios de Elegibilidade Idade: ≥ 18 anos. Diagnóstico: Tumores sólidos avançados confirmados histológica ou citologicamente (ex.: melanoma, carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, cancro do colo do útero, osteossarcoma, carcinoma nasofaríngeo, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro colorretal, cancro do fígado, cancro gástrico).

   Terapia Prévia: Progressão da doença após pelo menos duas terapias sistêmicas padrão anteriores (incluindo terapia direcionada, quando aplicável), ou para os quais não existe terapia padrão. Os requisitos específicos variam consoante o tipo de tumor.

   Doença Mensurável: Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com o RECIST 1.1 e pelo menos uma lesão acessível para injeção IT.

   Estado de Performance: Pontuação ECOG de 0-2 e esperança de vida ≥ 12 semanas. Função Orgânica: Função hematológica, hepática e renal adequada. Os principais critérios de exclusão incluem: metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas (assintomáticas e estáveis por ≥3 meses após tratamento são permitidas); doença autoimune ativa; doença cardiovascular significativa; infeção ativa; terapia anticoagulante concomitante; e necessidade de corticosteroides sistémicos em altas doses.

5. Intervenções Os participantes receberão a Injeção de VSV-02 (fornecida pela Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; especificação: 1mL/frasco; título: 3.0×10^10 PFU/mL) no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias, até 6 ciclos. A administração envolve administração IV e IT simultâneas. O nível de dose inicial é 6×10^10 PFU (IT) + 6×10^11 PFU (IV). O volume de injeção IT será determinado com base no tamanho do tumor medido nas 24 horas anteriores à injeção, com um volume total máximo de 10 mL por participante por dia. O tratamento continua até progressão da doença (com deterioração clínica), toxicidade inaceitável, retirada do consentimento, conclusão de 6 ciclos ou outros critérios especificados no protocolo.
6. Medidas de Resultado Avaliações de Eficácia: As avaliações tumorais serão realizadas de acordo com o RECIST 1.1. Os participantes com progressão radiográfica inicial de acordo com o RECIST 1.1, mas sem deterioração clínica, podem continuar o tratamento, com a progressão confirmada de acordo com o iRECIST ≥4 semanas depois. Os principais endpoints de eficácia são ORR, DCR, DoR, PFS e OS.

Avaliações de Segurança: A segurança será monitorizada ao longo do estudo. Os EA serão classificados de acordo com o NCI CTCAE v5.0. As avaliações incluem monitorização de EA/EA graves (EAG), DLTs/MTD, testes laboratoriais clínicos, sinais vitais, ECGs e exames físicos.