VSV-02 Zastosowanie Humanitarne w Zaawansowanych Nowotworach Litych

1. Tło Rak pozostaje istotnym problemem zdrowia publicznego na całym świecie. Pomimo postępów w multimodalnych terapiach, w tym chirurgii, chemioterapii, radioterapii i lekach celowanych, skuteczne metody leczenia nawracających lub przerzutowych guzów litych są nadal ograniczone. Immunoterapia, zwłaszcza inhibitory punktów kontrolnych (ICIs) ukierunkowane na PD-1/PD-L1, zrewolucjonizowały onkologię, ale pierwotna i nabyta oporność pozostają znaczącymi wyzwaniami.

   Wirusy onkolityczne (OVs) stanowią obiecującą strategię wzmocnienia przeciwnowotworowej odporności i pokonania oporności. VSV-02 to atenuowany wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej, zmodyfikowany tak, aby kodował dwuspecyficzne przeciwciało CD3/PD-L1. Selektywnie infekuje i lizuje komórki nowotworowe (onkoliza) oraz miejscowo eksprimuje dwuspecyficzne przeciwciało, które łączy limfocyty T z komórkami nowotworowymi dodatnimi dla PD-L1, wymuszając aktywację limfocytów T i przeciwdziałając supresji mediowanej przez PD-1/PD-L1. Ten podwójny mechanizm działania ma na celu stymulację silnej, zlokalizowanej odpowiedzi immunologicznej, co czyni VSV-02 atrakcyjnym kandydatem do immunoterapii nowotworów.

2. Cele Główne cele: Ocena wstępnej skuteczności preparatu VSV-02 podawanego drogą dożylną (IV) i doszczytną (IT) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, mierzonej za pomocą obiektywnej stopy odpowiedzi (ORR), stopy kontroli choroby (DCR), czasu trwania odpowiedzi (DoR), przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowitego przeżycia (OS) według RECIST 1.1.

   Cele drugorzędne: Ocena profilu bezpieczeństwa i tolerancji VSV-02 (IV i IT), w tym częstości i charakterystyki zdarzeń niepożądanych (AEs) oraz zmian w parametrach laboratoryjnych, parametrach życiowych, EKG i badaniu fizykalnym.

3. Projekt badania Faza badania: I Model interwencji: Pojedyncza grupa Alokacja: Nierandomizowana Zaślepienie: Brak (otwarte) Główny cel: Leczenie Jest to jednostronne, otwarte badanie z eskalacją dawki. Badanie będzie oparte na standardowym schemacie „3+3” w celu oceny bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności VSV-02.

4. Kryteria kwalifikacji Wiek: ≥ 18 lat. Rozpoznanie: Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone zaawansowane guzy lite (np. czerniak, płaskonabłonkowy rak głowy i szyi, rak szyjki macicy, kostniakomięsak, rak nosogardła, rak piersi, rak płuca, rak jelita grubego, rak wątroby, rak żołądka).

   Wcześniejsze leczenie: Postęp choroby po co najmniej dwóch wcześniejszych standardowych terapiach systemowych (w tym terapii celowanej, jeśli dotyczy) lub dla których nie istnieje standardowa terapia. Szczegółowe wymagania różnią się w zależności od typu nowotworu.

   Choroba mierzalna: Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST 1.1 i co najmniej jedna zmiana dostępna do wstrzyknięcia IT.

   Stan sprawności: Wynik ECOG 0-2 i przewidywany czas przeżycia ≥ 12 tygodni. Funkcja narządów: Odpowiednia funkcja hematologiczna, wątrobowa i nerkowa. Kluczowe kryteria wykluczające obejmują: objawowe lub nieleczone przerzuty do mózgu (dopuszcza się bezobjawowe, stabilne przez ≥3 miesiące po leczeniu); aktywną chorobę autoimmunologiczną; istotną chorobę sercowo-naczyniową; aktywną infekcję; jednoczesną terapię przeciwzakrzepową; oraz konieczność stosowania wysokich dawek kortykosteroidów systemowych.

5. Interwencje Uczestnicy otrzymają preparat VSV-02 (dostarczony przez Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; specyfikacja: 1mL/fiolka; miano: 3.0×10^10 PFU/mL) w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu, przez maksymalnie 6 cykli. Dawkowanie obejmuje jednoczesne podanie IV i IT. Poziom dawki początkowej wynosi 6×10^10 PFU (IT) + 6×10^11 PFU (IV). Objętość wstrzyknięcia IT zostanie określona na podstawie wielkości guza zmierzonej w ciągu 24 godzin przed wstrzyknięciem, z maksymalną całkowitą objętością 10 mL na uczestnika na dzień. Leczenie jest kontynuowane do progresji choroby (z klinicznym pogorszeniem), nietolerowanej toksyczności, wycofania zgody, ukończenia 6 cykli lub innych kryteriów określonych w protokole.
6. Punkty końcowe Ocena skuteczności: Oceny guza będą przeprowadzane według RECIST 1.1. Uczestnicy z początkową radiologiczną progresją według RECIST 1.1, ale bez klinicznego pogorszenia, mogą kontynuować leczenie, z potwierdzeniem progresji według iRECIST ≥4 tygodnie później. Główne punkty końcowe skuteczności to ORR, DCR, DoR, PFS i OS.

Ocena bezpieczeństwa: Bezpieczeństwo będzie monitorowane przez cały okres badania. AEs będą klasyfikowane według NCI CTCAE v5.0. Oceny obejmują monitorowanie AEs/SAEs, DLTs/MTD, badań laboratoryjnych, parametrów życiowych, EKG i badań fizykalnych.