Uso Compassionevole VSV-02 nei Tumori Solidi Avanzati

1. Background Il cancro rimane una preoccupazione significativa per la salute pubblica a livello mondiale. Nonostante i progressi nelle terapie multimodali, inclusi chirurgia, chemioterapia, radioterapia e agenti mirati, i trattamenti efficaci per i tumori solidi ricorrenti o metastatici sono ancora limitati. L'immunoterapia, in particolare gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) che prendono di mira PD-1/PD-L1, ha rivoluzionato l'oncologia, ma la resistenza primaria e acquisita rimane una sfida significativa.

   I virus oncolitici (OV) rappresentano una strategia promettente per potenziare l'immunità antitumorale e superare la resistenza. VSV-02 è un virus della stomatite vescicolare attenuato ingegnerizzato per codificare un anticorpo bispecifico CD3/PD-L1. Infetta e lisizza selettivamente le cellule tumorali (oncolisi) ed esprime localmente l'anticorpo bispecifico, che collega i linfociti T e le cellule tumorali positive per PD-L1 per forzare l'attivazione dei linfociti T e contrastare la soppressione mediata da PD-1/PD-L1. Questo duplice meccanismo d'azione mira a stimolare una potente risposta immunitaria localizzata, rendendo VSV-02 un candidato convincente per l'immunoterapia del cancro.

2. Objectives Obiettivi Primari: Valutare l'efficacia preliminare di VSV-02 Injection somministrato per via endovenosa (IV) e intratumorale (IT) in soggetti con tumori solidi avanzati, misurata dal Tasso di Risposta Obiettiva (ORR), Tasso di Controllo della Malattia (DCR), Durata della Risposta (DoR), Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS) e Sopravvivenza Globale (OS) secondo RECIST 1.1.

   Obiettivi Secondari: Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità di VSV-02 (IV e IT), inclusa l'incidenza e le caratteristiche degli eventi avversi (EA), e le variazioni nei parametri di laboratorio, segni vitali, ECG ed esami fisici.

3. Study Design Fase dello Studio: Fase I Modello di Intervento: Assegnazione a Gruppo Singolo Assegnazione: Non Randomizzato Mascheramento: Nessuno (Aperto) Scopo Primario: Trattamento Questo è uno studio a braccio singolo, in aperto, con escalation di dose. Lo studio seguirà un disegno standard "3+3" per valutare la sicurezza e l'efficacia preliminare di VSV-02.

4. Eligibility Criteria Età: ≥ 18 anni. Diagnosi: Tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente (ad esempio, melanoma, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, cancro cervicale, osteosarcoma, carcinoma rinofaringeo, cancro al seno, cancro ai polmoni, cancro colorettale, cancro al fegato, cancro gastrico).

   Terapie Precedenti: Progressione della malattia dopo almeno due precedenti terapie sistemiche standard (inclusa terapia mirata, ove applicabile), o per i quali non esiste terapia standard. I requisiti specifici variano in base al tipo di tumore.

   Malattia Misurabile: Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 e almeno una lesione accessibile per iniezione IT.

   Stato di Performance: Punteggio ECOG di 0-2 e aspettativa di vita ≥ 12 settimane. Funzione d'Organo: Adeguata funzione ematologica, epatica e renale. I criteri di esclusione chiave includono: metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate (sono consentite quelle asintomatiche, stabili per ≥3 mesi dopo il trattamento); malattia autoimmune attiva; malattia cardiovascolare significativa; infezione attiva; terapia anticoagulante concomitante; e necessità di corticosteroidi sistemici ad alte dosi.

5. Interventions I partecipanti riceveranno VSV-02 Injection (fornito da Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; specifica: 1mL/flaconcino; titolo: 3.0×10^10 PFU/mL) il Giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 6 cicli. La somministrazione prevede la somministrazione simultanea IV e IT. Il livello di dose iniziale è 6×10^10 PFU (IT) + 6×10^11 PFU (IV). Il volume di iniezione IT sarà determinato in base alle dimensioni del tumore misurate entro 24 ore prima dell'iniezione, con un volume totale massimo di 10 mL per soggetto al giorno. Il trattamento continua fino a progressione della malattia (con deterioramento clinico), tossicità inaccettabile, ritiro del consenso, completamento di 6 cicli, o altri criteri specificati dal protocollo.
6. Outcome Measures Valutazioni di Efficacia: Le valutazioni tumorali saranno eseguite secondo RECIST 1.1. I soggetti con progressione radiografica iniziale secondo RECIST 1.1 ma senza deterioramento clinico possono continuare il trattamento, con progressione confermata secondo iRECIST ≥4 settimane dopo. Gli endpoint di efficacia primari sono ORR, DCR, DoR, PFS e OS.

Safety Assessments: La sicurezza sarà monitorata durante tutto lo studio. Gli EA saranno classificati secondo NCI CTCAE v5.0. Le valutazioni includono il monitoraggio di EA/eventi avversi gravi (EAG), DLT/MTD, test di laboratorio clinici, segni vitali, ECG ed esami fisici.