Uso Compasivo VSV-02 en Tumores Sólidos Avanzados

1. Antecedentes El cáncer sigue siendo un importante problema de salud pública en todo el mundo. A pesar de los avances en terapias multimodales que incluyen cirugía, quimioterapia, radioterapia y agentes dirigidos, los tratamientos eficaces para tumores sólidos recurrentes o metastásicos siguen siendo limitados. La inmunoterapia, particularmente los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) dirigidos a PD-1/PD-L1, ha revolucionado la oncología, pero la resistencia primaria y adquirida siguen siendo desafíos significativos.

   Los virus oncolíticos (OVs) representan una estrategia prometedora para mejorar la inmunidad antitumoral y superar la resistencia. VSV-02 es un virus de la estomatitis vesicular atenuado diseñado para codificar un anticuerpo biespecífico CD3/PD-L1. Infecta y lis selectivamente las células tumorales (oncolisis) y expresa localmente el anticuerpo biespecífico, que une las células T y las células tumorales positivas para PD-L1 para forzar la activación de las células T y contrarrestar la supresión mediada por PD-1/PD-L1. Este mecanismo de acción dual tiene como objetivo estimular una respuesta inmunitaria potente y localizada, lo que convierte a VSV-02 en un candidato convincente para la inmunoterapia del cáncer.

2. Objetivos Objetivos Primarios: Evaluar la eficacia preliminar de la Inyección de VSV-02 administrada por vía intravenosa (IV) e intratumoral (IT) en sujetos con tumores sólidos avanzados, medida por la Tasa de Respuesta Objetiva (ORR), Tasa de Control de la Enfermedad (DCR), Duración de la Respuesta (DoR), Supervivencia Libre de Progresión (PFS) y Supervivencia Global (OS) según RECIST 1.1.

   Objetivos Secundarios: Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de VSV-02 (IV e IT), incluyendo la incidencia y características de eventos adversos (AEs), y cambios en parámetros de laboratorio, signos vitales, ECGs y exámenes físicos.

3. Diseño del Estudio Fase del Ensayo: Fase I Modelo de Intervención: Asignación de Grupo Único Asignación: No Aleatorizado Enmascaramiento: Ninguno (Abierto) Propósito Principal: Tratamiento Este es un estudio de escalada de dosis, de brazo único y abierto. El estudio seguirá un diseño estándar "3+3" para evaluar la seguridad y eficacia preliminar de VSV-02.

4. Criterios de Elegibilidad Edad: ≥ 18 años. Diagnóstico: Tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente (ej., melanoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, osteosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de hígado, cáncer gástrico).

   Terapia Previa: Progresión de la enfermedad después de al menos dos terapias sistémicas estándar previas (incluyendo terapia dirigida, cuando sea aplicable), o para quienes no existe terapia estándar. Los requisitos específicos varían según el tipo de tumor.

   Enfermedad Medible: Al menos una lesión medible según RECIST 1.1 y al menos una lesión accesible para inyección IT.

   Estado Funcional: Puntuación ECOG de 0-2 y esperanza de vida ≥ 12 semanas. Función Orgánica: Función hematológica, hepática y renal adecuada. Los criterios de exclusión clave incluyen: metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas (se permiten asintomáticas, estables durante ≥3 meses post-tratamiento); enfermedad autoinmune activa; enfermedad cardiovascular significativa; infección activa; terapia anticoagulante concurrente; y necesidad de corticosteroides sistémicos en dosis altas.

5. Intervenciones Los participantes recibirán Inyección de VSV-02 (suministrada por Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; especificación: 1 mL/vial; título: 3.0×10^10 PFU/mL) en el Día 1 de cada ciclo de 21 días hasta 6 ciclos. La dosificación implica administración concurrente IV e IT. El nivel de dosis inicial es 6×10^10 PFU (IT) + 6×10^11 PFU (IV). El volumen de inyección IT se determinará según el tamaño del tumor medido dentro de las 24 horas previas a la inyección, con un volumen total máximo de 10 mL por sujeto por día. El tratamiento continúa hasta progresión de la enfermedad (con deterioro clínico), toxicidad inaceptable, retiro del consentimiento, finalización de 6 ciclos u otros criterios especificados en el protocolo.
6. Medidas de Resultado Evaluaciones de Eficacia: Las evaluaciones tumorales se realizarán según RECIST 1.1. Los sujetos con progresión radiográfica inicial según RECIST 1.1 pero sin deterioro clínico pueden continuar el tratamiento, con progresión confirmada según iRECIST ≥4 semanas después. Los criterios de valoración de eficacia primarios son ORR, DCR, DoR, PFS y OS.

Evaluaciones de Seguridad: La seguridad se monitorizará durante todo el estudio. Los AEs se clasificarán según NCI CTCAE v5.0. Las evaluaciones incluyen monitorización de AEs/SAEs, DLTs/MTD, pruebas de laboratorio clínicas, signos vitales, ECGs y exámenes físicos.