VSV-02 Программа расширенного доступа при распространенных солидных опухолях

1. Рак остается серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Несмотря на достижения в мультимодальной терапии, включающей хирургию, химиотерапию, лучевую терапию и таргетные препараты, эффективные методы лечения рецидивирующих или метастатических солидных опухолей по-прежнему ограничены. Иммунотерапия, в частности ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ), нацеленные на PD-1/PD-L1, произвели революцию в онкологии, но первичная и приобретенная резистентность остаются серьезными проблемами.

   Онколитические вирусы (ОВ) представляют собой перспективную стратегию для усиления противоопухолевого иммунитета и преодоления резистентности. VSV-02 – это аттенуированный вирус везикулярного стоматита, модифицированный для кодирования биспецифического антитела к CD3/PD-L1. Он избирательно инфицирует и лизирует опухолевые клетки (онколиз) и локально экспрессирует биспецифическое антитело, которое связывает Т-клетки и PD-L1-положительные опухолевые клетки, чтобы форсировать активацию Т-клеток и противодействовать PD-1/PD-L1-опосредованному подавлению. Этот двойной механизм действия направлен на стимуляцию мощного локализованного иммунного ответа, что делает VSV-02 перспективным кандидатом для иммунотерапии рака.

2. Цели Основные цели: Оценить предварительную эффективность инъекции VSV-02, вводимой внутривенно (ВВ) и интратуморально (ИТ), у пациентов с распространенными солидными опухолями, измеряемую по объективному ответу (ОО), контролю заболевания (КЗ), длительности ответа (ДО), выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) в соответствии с RECIST 1.1.

   Второстепенные цели: Оценить профиль безопасности и переносимости VSV-02 (ВВ и ИТ), включая частоту и характеристики нежелательных явлений (НЯ), а также изменения лабораторных параметров, жизненно важных показателей, ЭКГ и данных физикального обследования.

3. Дизайн исследования Фаза исследования: Фаза I. Модель вмешательства: Одна группа. Распределение: Нерандомизированное. Маскирование: Отсутствует (открытое). Основная цель: Лечение. Это однорукавное, открытое исследование с повышением дозы. Исследование будет следовать стандартному дизайну «3+3» для оценки безопасности и предварительной эффективности VSV-02.

4. Критерии отбора Возраст: ≥ 18 лет. Диагноз: Гистологически или цитологически подтвержденные распространенные солидные опухоли (например, меланома, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак шейки матки, остеосаркома, назофарингеальная карцинома, рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак печени, рак желудка).

   Предыдущая терапия: Прогрессирование заболевания после как минимум двух предыдущих стандартных системных терапий (включая таргетную терапию, где применимо), или для которых не существует стандартной терапии. Конкретные требования различаются в зависимости от типа опухоли.

   Измеримое заболевание: По крайней мере одно измеримое поражение по RECIST 1.1 и по крайней мере одно поражение, доступное для ИТ инъекции.

   Общее состояние: Оценка по ECOG 0-2 и ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель. Функция органов: Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция. Ключевые критерии исключения включают: симптоматические или нелеченые метастазы в головной мозг (допускаются бессимптомные, стабильные в течение ≥3 месяцев после лечения); активное аутоиммунное заболевание; значительное сердечно-сосудистое заболевание; активная инфекция; одновременная антикоагулянтная терапия; и необходимость в высоких дозах системных кортикостероидов.

5. Вмешательства Участники будут получать инъекцию VSV-02 (поставлена Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; спецификация: 1 мл/флакон; титр: 3,0×10^10 БОЕ/мл) в День 1 каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Дозирование включает одновременное ВВ и ИТ введение. Начальный уровень дозы составляет 6×10^10 БОЕ (ИТ) + 6×10^11 БОЕ (ВВ). Объем ИТ инъекции будет определяться на основе размера опухоли, измеренного в течение 24 часов до инъекции, с максимальным общим объемом 10 мл на субъекта в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания (с клиническим ухудшением), неприемлемой токсичности, отзыва согласия, завершения 6 циклов или других критериев, указанных в протоколе.
6. Оценочные критерии Оценка эффективности: Оценка опухоли будет проводиться в соответствии с RECIST 1.1. Субъекты с первоначальным рентгенологическим прогрессированием по RECIST 1.1, но без клинического ухудшения, могут продолжить лечение, с подтверждением прогрессирования по iRECIST ≥4 недели спустя. Первичные конечные точки по эффективности: ОО, КЗ, ДО, ВБП и ОВ.

Оценка безопасности: Безопасность будет контролироваться на протяжении всего исследования. НЯ будут оцениваться в соответствии с NCI CTCAE v5.0. Оценка включает мониторинг НЯ/СНЯ, ДЛТ/МТД, клинических лабораторных тестов, жизненно важных показателей, ЭКГ и физикальных обследований.