VSV-02 Compassionate Use bij Gevorderde Solide Tumoren

1. Achtergrond Kanker blijft wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid. Ondanks vooruitgang in multimodale therapieën, waaronder chirurgie, chemotherapie, radiotherapie en doelgerichte middelen, zijn effectieve behandelingen voor recidiverende of gemetastaseerde solide tumoren nog steeds beperkt. Immunotherapie, met name immuuncheckpointremmers (ICR's) gericht op PD-1/PD-L1, heeft een revolutie teweeggebracht in de oncologie, maar primaire en verworven resistentie blijven aanzienlijke uitdagingen.

   Oncolytische virussen (OV's) vormen een veelbelovende strategie om de antitumorimmuniteit te versterken en resistentie te overwinnen. VSV-02 is een verzwakt Vesicular Stomatitis Virus dat is ontworpen om een CD3/PD-L1 bispecifiek antilichaam te coderen. Het infecteert en lyseert selectief tumorcellen (oncolyse) en drukt lokaal het bispecifieke antilichaam uit, dat T-cellen en PD-L1-positieve tumorcellen met elkaar verbindt om T-celactivering te forceren en PD-1/PD-L1-gemedieerde suppressie tegen te gaan. Dit dubbele werkingsmechanisme heeft tot doel een krachtige, gelokaliseerde immuunrespons te stimuleren, waardoor VSV-02 een overtuigende kandidaat is voor kankerimmunotherapie.

2. Doelstellingen Primaire doelstellingen: Het evalueren van de voorlopige werkzaamheid van VSV-02-injectie toegediend via intraveneuze (IV) en intratumorale (IT) routes bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren, gemeten aan de hand van Objectieve Responsratio (ORR), Ziektecontrolepercentage (DCR), Responsduur (DoR), Progressievrije Overleving (PFS) en Algemene Overleving (OS) volgens RECIST 1.1.

   Secundaire doelstellingen: Het beoordelen van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van VSV-02 (IV en IT), inclusief de incidentie en kenmerken van bijwerkingen (AE's), en veranderingen in laboratoriumparameters, vitale functies, ECG's en lichamelijk onderzoek.

3. Studieopzet Proeffase: Fase I Interventiemodel: Enkele groepstoewijzing Toewijzing: Niet-gerandomiseerd Maskering: Geen (Open-Label) Primaire doel: Behandeling Dit is een eenarmige, open-label, dosis-escalatiestudie. De studie zal een standaard "3+3"-opzet volgen om de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van VSV-02 te evalueren.

4. Toelatingscriteria Leeftijd: ≥ 18 jaar. Diagnose: Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren (bijv. melanoom, plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals, baarmoederhalskanker, osteosarcoom, nasofarynxcarcinoom, borstkanker, longkanker, colorectale kanker, leverkanker, maagkanker).

   Eerdere therapie: Ziekteprogressie na ten minste twee eerdere standaard systemische therapieën (inclusief doelgerichte therapie, waar van toepassing), of voor wie geen standaardtherapie bestaat. Specifieke vereisten variëren per tumortype.

   Meetbare ziekte: Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 en ten minste één laesie toegankelijk voor IT-injectie.

   Algemene conditie: ECOG-score van 0-2 en levensverwachting ≥ 12 weken. Orgaanfunctie: Adequate hematologische, hepatische en renale functie. Belangrijke uitsluitingscriteria zijn: symptomatische of onbehandelde hersenmetastasen (asymptomatische, stabiele ≥3 maanden na behandeling toegestaan); actieve auto-immuunziekte; significante cardiovasculaire ziekte; actieve infectie; gelijktijdige antistollingstherapie; en behoefte aan hoge doses systemische corticosteroïden.

5. Interventies Deelnemers ontvangen VSV-02-injectie (geleverd door Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; specificatie: 1mL/fles; titer: 3,0×10^10 PFU/mL) op dag 1 van elke 21-daagse cyclus voor maximaal 6 cycli. Dosering omvat gelijktijdige IV- en IT-toediening. Het startdosisniveau is 6×10^10 PFU (IT) + 6×10^11 PFU (IV). Het IT-injectievolume wordt bepaald op basis van de tumorgrootte gemeten binnen 24 uur voor injectie, met een maximaal totaalvolume van 10 mL per proefpersoon per dag. Behandeling gaat door tot ziekteprogressie (met klinische verslechtering), onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming, voltooiing van 6 cycli of andere protocolgespecificeerde criteria.
6. Uitkomstmaten Werkzaamheidsevaluaties: Tumorevaluaties worden uitgevoerd volgens RECIST 1.1. Proefpersonen met initiële radiografische progressie volgens RECIST 1.1 maar zonder klinische verslechtering kunnen de behandeling voortzetten, met progressie bevestigd volgens iRECIST ≥4 weken later. Primaire werkzaamheidseindpunten zijn ORR, DCR, DoR, PFS en OS.

Veiligheidsevaluaties: Veiligheid wordt gedurende de studie gemonitord. AE's worden gegradeerd volgens NCI CTCAE v5.0. Evaluaties omvatten monitoring van AE's/SAE's, DLT's/MTD, klinische laboratoriumtests, vitale functies, ECG's en lichamelijk onderzoek.