VSV-02 Brug af medfølelse ved avancerede solide tumorer

1. Baggrund Kræft forbliver et stort folkesundhedsproblem på verdensplan. På trods af fremskridt inden for multimodal terapi, herunder kirurgi, kemoterapi, stråleterapi og målrettede midler, er effektive behandlinger for tilbagevendende eller metastatiske solide tumorer stadig begrænsede. Immunoterapi, især immunkontrolhæmmere (ICIs) rettet mod PD-1/PD-L1, har revolutioneret onkologien, men primær og erhvervet resistens udgør stadig betydelige udfordringer.

   Onkolyse-vira (OVs) repræsenterer en lovende strategi til at forbedre antitumorimmuniteten og overvinde resistens. VSV-02 er en svækket Vesicular Stomatitis Virus, der er konstrueret til at kode for en CD3/PD-L1 bispecifik antistof. Den inficerer og nedbryder selektivt tumorceller (onkolyse) og udtrykker lokalt det bispecifikke antistof, som forbinder T-celler og PD-L1-positive tumorceller for at tvinge T-celleaktivering og modvirke PD-1/PD-L1-medieret hæmning. Denne dobbelte virkningsmekanisme har til formål at stimulere en kraftig, lokaliseret immunrespons, hvilket gør VSV-02 til en overbevisende kandidat til kræftimmunoterapi.

2. Mål Primære mål: At evaluere den foreløbige effekt af VSV-02-injektion administreret via intravenøs (IV) og intratumoral (IT) rute hos patienter med fremskreden solid tumor, målt ved objektiv responsrate (ORR), sygdomskontrolrate (DCR), responsvarighed (DoR), progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) i henhold til RECIST 1.1.

   Sekundære mål: At vurdere sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen for VSV-02 (IV og IT), herunder forekomsten og karakteristika for bivirkninger (AEs), samt ændringer i laboratorieparametre, vitale tegn, EKG og fysiske undersøgelser.

3. Studiedesign Forsøgsfase: Fase I Interventionsmodel: Enkelt gruppetildeling Tildeling: Ikke-randomiseret Maskering: Ingen (åben) Primært formål: Behandling Dette er et enarms, åbent, dosiseskaleringsstudie. Studiet vil følge et standard "3+3"-design for at evaluere sikkerheden og den foreløbige effekt af VSV-02.

4. Kvalifikationskriterier Alder: ≥ 18 år. Diagnose: Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid tumor (f.eks. melanom, hoved- og halspladecellekarcinom, livmoderhalskræft, osteosarkom, nasofarynxcarcinom, brystkræft, lungekræft, kolorektal kræft, leverkræft, mavekræft).

   Tidligere terapi: Sygdomsprogression efter mindst to tidligere standard systemiske behandlinger (herunder målrettet terapi, hvor relevant), eller for hvem der ikke findes standardterapi. Specifikke krav varierer efter tumortype.

   Målbar sygdom: Mindst én målbar læsion pr. RECIST 1.1 og mindst én læsion tilgængelig for IT-injektion.

   Performance-status: ECOG-score på 0-2 og forventet levetid ≥ 12 uger. Organfunktion: Tilstrækkelig hematologisk, levers og nyrefunktion. Vigtige udelukkelseskriterier inkluderer: symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser (asymptomatiske, stabile i ≥3 måneder efter behandling tilladt); aktiv autoimmun sygdom; betydelig kardiovaskulær sygdom; aktiv infektion; samtidig antikoagulerende terapi; og behov for højdosis systemiske kortikosteroider.

5. Interventioner Deltagere vil modtage VSV-02-injektion (leveret af Shanghai Rongrui Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; specifikation: 1mL/flakon; titer: 3,0×10^10 PFU/mL) på dag 1 i hver 21-dages cyklus i op til 6 cyklusser. Dosering involverer samtidig IV- og IT-administration. Startdosisniveauet er 6×10^10 PFU (IT) + 6×10^11 PFU (IV). IT-injektionsvolumen vil blive bestemt baseret på tumorstørrelse målt inden for 24 timer før injektion, med et maksimalt samlet volumen på 10 mL pr. deltager pr. dag. Behandlingen fortsættes indtil sygdomsprogression (med klinisk forværring), uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke, gennemførelse af 6 cyklusser eller andre protokolspecifikke kriterier.
6. Resultatmål Effektvurderinger: Tumorvurderinger vil blive udført pr. RECIST 1.1. Deltagere med initial radiografisk progression pr. RECIST 1.1, men uden klinisk forværring, kan fortsætte behandlingen, med progression bekræftet pr. iRECIST ≥4 uger senere. Primære effektendepunkter er ORR, DCR, DoR, PFS og OS.

Sikkerhedsvurderinger: Sikkerheden vil blive overvåget gennem hele studiet. AEs vil blive graderet i henhold til NCI CTCAE v5.0. Vurderinger inkluderer overvågning af AEs/SAEs, DLTs/MTD, kliniske laboratorieprøver, vitale tegn, EKG og fysiske undersøgelser.