Biomarkkeriohjautuvan DBS-ohjelmoinnin vertaaminen standardikliiniseen monopoliohjausohjelmointiin

Syväaivostimulaatio (DBS) on vakiintunut hoitomuoto Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joiden motoriset vaihtelut eivät ole riittävästi lääkityksellä hallittavissa. DBS-ohjelmointi perustuu kuitenkin tällä hetkellä monopolaariseen tarkasteluun, joka on aikaa vievä prosessi ja nojaa suuresti kliinikon kokemukseen ja potilaan subjektiiviseen palautteeseen. Tämä lähestymistapa ei systemaattisesti sisällä objektiivista anatomaista tai neurofysiologista tietoa optimaalisesta stimulaatiokontaktista, ja saavuttamiseksi tyydyttävä kliininen hyöty voi vaatia useita kuukausia.

Viimeaikaiset DBS-teknologian edistysaskeleet mahdollistavat objektiivisten merkkiaineiden integroinnin ohjelmointiprosessiin. Näitä ovat leikkauksen jälkeinen elektrodin sijainnin anatominen rekonstruktio neurokuvantamista käyttäen sekä paikallisten kenttäpotentiaalien (LFP), erityisesti beetakaistan aktiivisuuden, tallentaminen implantoitujen DBS-järjestelmien avulla. Samanaikaisesti kannettavat inertia-anturit mahdollistavat motoristen tilojen, kuten OFF-ajan, dyskinesioiden, motoristen vaihteluiden ja kävelyhäiriöiden, jatkuvan objektiivisen kvantifioinnin arjessa.

Tämä tutkimus on pilotti, satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkaisryhmäkliininen tutkimus yksisokealla arvioinnilla, joka on suunniteltu arvioimaan, parantaako DBS-ohjelmointi, jota ohjaavat objektiiviset merkkiaineet (elektrodin paikannus neurokuvantamalla yhdistettynä beetakenttäpotentiaalien havainnointiin), kliinisiä tuloksia verrattuna perinteiseen monopolaariseen kliiniseen tarkasteluun perustuvaan ohjelmointiin. Tutkimus toteutetaan Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, joille suoritetaan DBS-leikkaus Hospital de la Santa Creu i Sant Paun liikehäiriöiden yksikössä.

Yhteensä 20 idiopaattista Parkinsonin tautia sairastavaa osallistujaa rekrytoidaan ja satunnaistetaan suhteessa 1:1 yhteen kahdesta ohjelmointistrategiasta: (1) perinteinen DBS-ohjelmointi, joka perustuu kliiniseen monopolaariseen tarkasteluun, tai (2) DBS-ohjelmointi, jota ohjaavat anatominen elektrodirekonstruktio Brainlab Elements™:lla ja neurofysiologiset beetabiomarkkerit, jotka saadaan BrainSense™:n kautta. Kaikki osallistujat saavat implantoitua kliinisesti hyväksytyn DBS-järjestelmän (Percept™ PC tai RC SenSight™ suuntaavilla johtimilla, Medtronic) ja käyttävät PDMonitor® inertia-antureita objektiivista motorista arviointia varten. Ainoa ero ryhmien välillä on DBS-ohjelmointistrategia.

Kaikki osallistujat suorittavat 7 päivän PDMonitor®-tallennuksen ja täydellisen kliinisen arvioinnin ennen leikkausta. DBS-leikkausta seuraa noin kuukauden leikkauksen jälkeinen ajanjakso ilman stimulaatiota. Alkuperäinen DBS-ohjelmointi aloitetaan noin viikon 5 jälkeen leikkauksesta. Keskimmäinen ohjelmointikliininen arviointi ja PDMonitor®-tallennus suoritetaan noin viikolla 9. 3 kuukautta ohjelmoinnin aloittamisen jälkeen osallistujat suorittavat toisen 7 päivän PDMonitor®-tallennuksen ja täydellisen kliinisen arvioinnin, joka toimii ensisijaisen päätepisteen arviointina. Adaptiivinen DBS (aDBS) aktivoituu sitten molemmissa ryhmissä. Lopullinen seurantakäynti 6 kuukauden kohdalla sisältää kliiniset arvioinnit ja anturipohjaiset mittaukset; nämä aDBS:n jälkeiset tiedot analysoidaan vain kuvaavasti ja tutkivasti.

Ensisijainen tulosmuuttuja on päivittäisen OFF-tilan keston prosentuaalinen muutos perusarvon (leikkauksen edeltävä PDMonitor®-tallennus) ja DBS-ohjelmoinnin aloituksen jälkeisen 3 kuukauden välillä. Toissijaiset tulosmuuttujat sisältävät elämänlaadun muutokset mitattuna PDQ-39:llä, motoristen oireiden ja motoristen komplikaatioiden muutokset mitattuna MDS-UPDRS:n osilla III ja IV, sekä ei-motoristen oireiden muutokset mitattuna MDS-NMS:llä, kaikki perusarvon ja 3 kuukauden välillä. Tutkivat tulosmuuttujat sisältävät kuvaavat muutokset motorisissa ja funktionaalisissa mittareissa adaptiivisen DBS:n aktivoinnin jälkeisten kuukausien 3 ja 6 välillä.

PDMonitor®:ia käytetään yksinomaan tutkimusarviointityökaluna, eikä se muodosta terapeuttista interventiota. Kaikki implantoitavat DBS-laitteet, kuvantamisen rekonstruktiotyökalut ja adaptiiviset stimulaatioalgoritmit ovat CE-merkityt ja niitä käytetään niiden hyväksyttyjen kliinisten indikaatioiden mukaisesti.

Tilastoanalyysi noudattaa pilottisatunnaistetulle tutkimukselle sopivaa bayesilaista viitekehystä. Kuvaavat analyysit suoritetaan kaikille muuttujille. Bayesiaalisia lineaarisia sekavaikutusmalleja käytetään vertaamaan perusarvosta 3 kuukauteen tapahtuneita muutoksia ryhmien välillä ensisijaisille ja toissijaisille tulosmuuttujille. Tulokset ilmaistaan käyttäen posteriorijakaumia, 95 % uskottavuusvälejä, Bayes-tekijöitä ja vertailua käytännön ekvivalenssin alueeseen (ROPE). Analyysit suoritetaan ensisijaisesti aikeiden mukaan -periaatteella, ja protokollan mukaisia sekä herkkyysanalyysiä käytetään arvioimaan robustisuutta. Puuttuvia tietoja käsitellään bayesilaisilla tai moninkertaisilla imputointimenetelmillä tarpeen mukaan, paitsi ensisijaisen tulosmuuttujan osalta, jota ei imputoida, jos pätevää PDMonitor®-tallennusta ei ole saatavilla.

Tutkimus on luonteeltaan tutkiva, eikä sitä ole suunniteltu vahvistavaksi tehoarviointitutkimukseksi. Se toteutetaan hyvän kliinisen käytännön (ICH-E6), Helsingin julistuksen sekä sovellettavien eurooppalaisten ja espanjalaisten tietosuojasäädösten mukaisesti. Kaikki osallistujat antavat kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen sisällyttämistä.