Vergleich biomarker-geführter DBS-Programmierung mit Standard-Monopol-Klinikprogrammierung

Die tiefe Hirnstimulation (THS) ist eine etablierte Therapie für Patienten mit Parkinson-Krankheit (PK) und motorischen Fluktuationen, die medikamentös unzureichend kontrolliert sind. Allerdings basiert die THS-Programmierung derzeit auf der monopolaren Überprüfung, einem zeitaufwändigen Prozess, der stark von der klinischen Erfahrung und dem subjektiven Patientenfeedback abhängt. Dieser Ansatz bezieht systematisch keine objektiven anatomischen oder neurophysiologischen Informationen bezüglich des optimalen Stimulationskontakts ein und kann mehrere Monate benötigen, um einen zufriedenstellenden klinischen Nutzen zu erzielen.

Jüngste Fortschritte in der THS-Technologie ermöglichen die Integration objektiver Marker in den Programmierprozess. Dazu gehören die postoperative anatomische Rekonstruktion der Elektrodenposition mittels Neurobildgebung und die Aufzeichnung lokaler Feldpotentiale (LFP), insbesondere der Beta-Band-Aktivität, von implantierten THS-Systemen. Parallel dazu ermöglichen tragbare Trägheitssensoren eine kontinuierliche, objektive Quantifizierung von motorischen Zuständen wie OFF-Zeiten, Dyskinesien, motorischen Fluktuationen und Gangstörungen im täglichen Leben.

Diese Studie ist eine Pilot-, randomisierte, kontrollierte, parallele klinische Studie mit einfachblinder Bewertung, die evaluieren soll, ob die durch objektive Marker geleitete THS-Programmierung (Elektrodenlokalisation mittels Neurobildgebung kombiniert mit Beta-LFP-Erfassung) die klinischen Ergebnisse im Vergleich zur konventionellen Programmierung basierend auf monopolärer klinischer Überprüfung verbessert. Die Studie wird bei Patienten mit Parkinson-Krankheit durchgeführt, die sich einer THS-Operation in der Bewegungsstörungseinheit des Hospital de la Santa Creu i Sant Pau unterziehen.

Insgesamt werden 20 Teilnehmer mit idiopathischer Parkinson-Krankheit eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 einer von zwei Programmierstrategien randomisiert zugewiesen: (1) konventionelle THS-Programmierung basierend auf klinischer monopolärer Überprüfung, oder (2) THS-Programmierung geleitet durch anatomische Elektrodenrekonstruktion mit Brainlab Elements™ und neurophysiologische Beta-Biomarker, die über BrainSense™ erhalten werden. Alle Teilnehmer erhalten ein klinisch zugelassenes THS-System (Percept™ PC oder RC mit SenSight™ gerichteten Elektroden, Medtronic) implantiert und tragen PDMonitor® Trägheitssensoren zur objektiven motorischen Bewertung. Der einzige Unterschied zwischen den Gruppen ist die THS-Programmierstrategie.

Alle Teilnehmer durchlaufen eine 7-tägige PDMonitor®-Aufzeichnung und eine vollständige klinische Bewertung während des präoperativen Besuchs. Der THS-Operation folgt eine etwa einmonatige postoperative Phase ohne Stimulation. Die anfängliche THS-Programmierung beginnt etwa in Woche 5 nach der Operation. Eine klinische Bewertung und PDMonitor®-Aufzeichnung während der Programmierung wird etwa in Woche 9 durchgeführt. Drei Monate nach Beginn der Programmierung absolvieren die Teilnehmer eine weitere 7-tägige PDMonitor®-Aufzeichnung und eine vollständige klinische Bewertung, die als primärer Endpunkt dient. Anschließend wird bei beiden Gruppen die adaptive THS (aTHS) aktiviert. Ein abschließender Nachuntersuchungstermin nach 6 Monaten umfasst klinische Bewertungen und sensorbasierte Messungen; diese Daten nach aTHS werden nur deskriptiv und explorativ analysiert.

Das primäre Ergebnis ist die prozentuale Veränderung der täglichen Zeit im OFF-Zustand zwischen dem Ausgangswert (präoperative PDMonitor®-Aufzeichnung) und 3 Monate nach Beginn der THS-Programmierung. Sekundäre Ergebnisse umfassen Veränderungen der Lebensqualität gemessen durch den PDQ-39, motorische Symptome und motorische Komplikationen bewertet durch die MDS-UPDRS Teile III und IV, und nicht-motorische Symptome bewertet durch den MDS-NMS, jeweils zwischen Ausgangswert und 3 Monaten. Explorative Ergebnisse umfassen deskriptive Veränderungen in motorischen und funktionellen Maßen zwischen Monat 3 und 6 nach Aktivierung der adaptiven THS.

PDMonitor® wird ausschließlich als Forschungsbewertungsinstrument verwendet und stellt keine therapeutische Intervention dar. Alle implantierten THS-Geräte, Bildrekonstruktionswerkzeuge und adaptiven Stimulationsalgorithmen sind CE-gekennzeichnet und werden innerhalb ihrer zugelassenen klinischen Indikationen verwendet.

Die statistische Analyse folgt einem Bayes'schen Rahmen, der für eine Pilot-Randomisierungsstudie geeignet ist. Deskriptive Analysen werden für alle Variablen durchgeführt. Bayes'sche lineare gemischte Effektmodelle werden verwendet, um Veränderungen vom Ausgangswert bis 3 Monate zwischen den Gruppen für die primären und sekundären Ergebnisse zu vergleichen. Ergebnisse werden mittels posteriorer Verteilungen, 95% glaubwürdiger Intervalle, Bayes-Faktoren und Vergleich mit einem Bereich praktischer Äquivalenz (ROPE) dargestellt. Analysen werden primär auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt, mit Per-Protokoll- und Sensitivitätsanalysen zur Robustheitsbewertung. Fehlende Daten werden je nach Bedarf mit Bayes'schen oder multiplen Imputationsmethoden behandelt, mit Ausnahme des primären Ergebnisses, das bei fehlenden gültigen PDMonitor®-Aufzeichnungen nicht imputiert wird.

Die Studie ist explorativer Natur und nicht als bestätigende Wirksamkeitsstudie konzipiert. Sie wird gemäß der Guten Klinischen Praxis (ICH-E6), der Deklaration von Helsinki und den geltenden europäischen und spanischen Datenschutzbestimmungen durchgeführt. Alle Teilnehmer geben vor Einschluss eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.