CD19-BCMA Dual Nanobody Based CAR-T -solut DSA-potilaille

Osallistumiskriteerit:

1. Koehenkilö tai hänen laillinen huoltajansa ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen (ICF).
2. Mies tai nainen, 3-vuotias tai sitä vanhempi (mukaan lukien) ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Ennustettu elinajanodote on vähintään 12 viikkoa.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypisteet 0–2 ICF:n allekirjoitushetkellä.

5. ICF:n allekirjoitushetkellä seuraavien on täytettävä:

   1. Täyttää allogeenisen hematooppisten kantasolujen siirron indikaatiot, on sopivassa vaiheessa siirtoa varten ja on suunniteltu saavan haploidenitiseen sukulaiseen perustuvan allogeenisen hematooppisten kantasolujen siirron.
   2. Potilaalla ei ole saatavilla HLA-yhteensopivaa sisarusluovuttajaa, muita HLA-yhteensopivia ei-sukulaistaustaisia luovuttajia eikä sukulaistaustaisia luovuttajia, jotka ovat DSA-negatiivisia.
   3. Potilaan DSA-taso on ≥5000 MFI.

6. Tärkeimpien elinten toiminnan on täytettävä seuraavat vaatimukset:

   1. Aspartiaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5 × yläraja (ULN).
   2. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN.
   3. Aikuisille koehenkilöille: Kreatiniinipuhdistus ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault kaava) TAI seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN.
   4. Lapsille koehenkilöille: Seerumin kreatiniinin ei saa ylittää: 1,2 mg/dl ikävuosille 12–13; 1,5 mg/dl 13–16-vuotiaille pojille; 1,4 mg/dl yli 13-vuotiaille tytöille; 1,7 mg/dl yli 16-vuotiaille pojille.
   5. HBV-DNA:n, HCV-RNA:n, syfilis-vasta-aineiden, HIV-vasta-aineiden, CMV/EBV DNA:n on oltava negatiivisia; ei aktiivista infektiota.
7. Hapen kyllästyminen > 92 %.
8. Lapsia saattavien miesten ja naisten on sovittava käyttävänsä tehokasta ehkäisyä ICF:n allekirjoitushetkestä tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen 2 vuoden ajan. Lapsia saattaviin naisiin kuuluvat menopaussia edeltävät naiset ja naiset, jotka ovat alle 2 vuotta menopaussista. Lapsia saattaville naisille vaaditaan negatiivinen veriraskaus testi seulonnassa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Keskushermoston (CNS) sairauksien historia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen epilepsia, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, neuropatia. Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut esimerkiksi lakunaarinen infarkti ilman liittyviä neurologisia oireita seulontaa ennen, voidaan poissulkea tutkijan harkinnan mukaan.
2. Muut vakavat, etenevät tai hallitsemattomat ruoansulatus-, virtsa-, endokriini- tai hengityselinsairaudet, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumiseen.
3. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 2 viikkoa ennen seulontaa.
4. Muut tekijät, jotka voivat vaikuttaa DSA-tasoihin: Proteasomin estäjien tai BTK-estäjien, rituksimabin tai muiden B-soluja tai plasmasoluja kohdistavien monoklonaalisten vasta-aineiden (esim. belimumab, telitacicept, daratumumab) saanti 2 viikkoa ennen ICF:n allekirjoitusta.
5. Hallitsemattoman aktiivisen infektion läsnäolo ICF:n allekirjoitushetkellä tai 4 viikkoa ennen leukafereesiä.
6. Positiivinen HBsAg tai positiivinen HBcAB havaittavalla HBV-DNA:lla seulonnassa; positiivinen HCV-vasta-aine havaittavalla HCV-RNA:lla seulonnassa; positiivinen HIV-vasta-aine; positiivinen CMV-DNA; positiivinen EBV-DNA; positiivinen sekä treponeema- että ei-treponeema-syfilisvasta-aineille.

7. Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonitaudit, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

   1. QTc-väli ≥ 480 ms (korjattu Friderician kaavalla).
   2. New York Heart Association (NYHA) luokan II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta.
   3. Epävakaa rintakipu tai akuutti sydäninfarkti 6 kuukautta ennen ICF:n allekirjoitusta.
   4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.
   5. Huonosti hallittu verenpaine (tutkijan arvioimana koehenkilön yksilöllisen tilanteen perusteella).
   6. Kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriölääkitystä (esim. jatkuva kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes, täydellinen vasemman haaran tukos jne.).
8. Allergia minkä tahansa tässä tutkimuksessa käytetyn lääkkeen ainesosaa kohtaan.
9. Suuren alueen sädehoito 4 viikkoa ennen ICF:n allekirjoitusta, lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa ei-kohdekudoksille tutkimusjakson aikana.

10. Systemaattisten kortikosteroidien (annoksena, joka vastaa tai ylittää prednisolonia 10 mg/vrk) tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden tarve 3 päivää ennen leukafereesiä tai odotettavissa tutkimusjakson aikana, lukuun ottamatta seuraavia:

    1. Nenä-, inhalaatio-, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidipistokset (esim. nivelsisäinen).
    2. Systemaattinen kortikosteroidihoido, joka ei ylitä prednisolonia 10 mg/vrk tai vastaavaa fysiologista annosta.
    3. Steroidit, joita käytetään allergisten reaktioiden ennaltaehkäisyyn (esim. ennen CT-kuvausta).
    4. Käytetty infuusion jälkeisten haittavaikutusten hallintaan.
11. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikkoa ennen ICF:n allekirjoitusta (ei sisällä rutiinibiopsiakirurgiaa) tai odotettavissa oleva suuri kirurginen toimenpide tutkimusjakson aikana.
12. Aktiivisen tuberkuloosi-infektion historia 1 vuosi ennen ICF:n allekirjoitusta (koehenkilöt, joilla on ollut aktiivinen tuberkuloosi yli 1 vuosi sitten, voidaan sisällyttää, jos tutkija katsoo, ettei nykyistä todistetta aktiivisesta tuberkuloosista ole).
13. Elävien/heikennettyjen tai inaktivoitujen rokotteiden antaminen 4 viikkoa ennen ICF:n allekirjoitusta tai suunniteltu antaminen seulontajakson aikana.
14. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
15. Miehet tai naiset, jotka kieltäytyvät käyttämästä ehkäisyä ICF:n allekirjoitushetkestä tutkimuksen päättymisen jälkeen 12 kuukauden ajan.
16. Alkoholin, huumeiden väärinkäytön tai mielenterveyshistorian historia.
17. Mikä tahansa komorbiditeetti tai muu tila, joka tutkijan mielestä saattaa vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tehdä koehenkilöstä sopimattoman osallistumaan.