Cellules CAR-T à base de double nanobody CD19-BCMA pour les patients avec DSA

Critères d'inclusion :

1. Le sujet ou son tuteur légal comprend et signe volontairement le formulaire de consentement éclairé (FCE).
2. Homme ou femme, âgé de 3 ans ou plus (inclus) au moment de la signature du FCE.
3. Durée de survie prévue d'au moins 12 semaines.
4. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 au moment de la signature du FCE.

5. Au moment de la signature du FCE, les conditions suivantes doivent être satisfaites :

   1. Remplit les indications pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, est à un stade approprié pour la transplantation, et est prévu pour recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques d'un donneur apparenté haploidentique.
   2. Le patient n'a pas de donneur apparenté HLA-compatible, pas d'autre donneur non apparenté HLA-compatible, et pas de donneur apparenté négatif pour les anticorps anti-donneur (DSA).
   3. Le patient a un niveau de DSA ≥5000 MFI.

6. La fonction des principaux organes doit répondre aux exigences suivantes :

   1. Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 × limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Bilirubine totale ≤ 2 × LSN.
   3. Pour les sujets adultes : Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) OU Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN.
   4. Pour les sujets pédiatriques : La créatinine sérique ne doit pas dépasser : 1,2 mg/dL pour les âges 12-13 ; 1,5 mg/dL pour les hommes âgés de 13-16 ans ; 1,4 mg/dL pour les femmes âgées de >13 ans ; 1,7 mg/dL pour les hommes âgés de >16 ans.
   5. ADN du VHB, ARN du VHC, anticorps de la syphilis, anticorps du VIH, ADN du CMV/EBV doivent être négatifs ; aucune infection active.
7. Saturation en oxygène > 92 %.
8. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace à partir du moment de la signature du FCE jusqu'à 2 ans après l'administration du médicament de l'étude. Les femmes en âge de procréer incluent les femmes préménopausées et les femmes dans les 2 ans suivant la ménopause. Un test de grossesse sanguin négatif est requis pour les femmes en âge de procréer lors du dépistage.

Critères d'exclusion :

1. Antécédents de maladies du système nerveux central (SNC), y compris mais sans s'y limiter, épilepsie, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, neuropathie. Les sujets ayant des antécédents de conditions comme un infarctus lacunaire sans symptômes neurologiques associés avant le dépistage peuvent être considérés pour exclusion selon le jugement de l'investigateur.
2. Autres maladies gastro-intestinales, urinaires, endocriniennes ou respiratoires sévères, progressives ou non contrôlées, jugées par l'investigateur comme inappropriées pour l'inclusion.
3. Participation à un autre essai clinique dans les 2 semaines précédant le dépistage.
4. Autres facteurs pouvant influencer les niveaux de DSA : Avoir reçu des inhibiteurs du protéasome ou des inhibiteurs de la BTK, du rituximab, ou d'autres anticorps monoclonaux ciblant les cellules B ou les plasmocytes (par exemple, belimumab, telitacicept, daratumumab) dans les 2 semaines précédant la signature du FCE.
5. Présence de toute infection active non contrôlée au moment de la signature du FCE ou dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse.
6. AgHBs positif ou anticorps anti-HBc positif avec ADN du VHB détectable au dépistage ; Anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC détectable au dépistage ; Anticorps anti-VIH positif ; ADN du CMV positif ; ADN de l'EBV positif ; Positif à la fois pour les anticorps tréponémiques et non tréponémiques de la syphilis.

7. Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, incluant l'une des conditions suivantes :

   1. Intervalle QTc ≥ 480 ms (corrigé avec la formule de Fridericia).
   2. Insuffisance cardiaque de classe II ou plus selon la New York Heart Association (NYHA).
   3. Angine instable ou infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant la signature du FCE.
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
   5. Hypertension mal contrôlée (jugée par l'investigateur en fonction de l'état individuel du sujet).
   6. Arythmies cliniquement significatives nécessitant un traitement antiarythmique (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes, bloc de branche gauche complet, etc.).
8. Allergie à l'un des composants des médicaments utilisés dans cette étude.
9. Avoir reçu une radiothérapie sur un large champ dans les 4 semaines précédant la signature du FCE, à l'exception de la radiothérapie palliative pour les lésions non cibles pendant la période de l'étude.

10. Nécessité de corticostéroïdes systémiques (à une dose équivalente ou supérieure à 10 mg/jour de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 3 jours précédant la leucaphérèse ou prévus pendant la période de l'étude, sauf pour les cas suivants :

    1. Stéroïdes nasaux, inhalés, topiques, ou injections locales de stéroïdes (par exemple, intra-articulaires).
    2. Traitement par corticostéroïdes systémiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou une dose physiologique équivalente.
    3. Stéroïdes utilisés comme prémédication pour les réactions allergiques (par exemple, avant un scanner).
    4. Utilisés pour la gestion des réactions indésirables post-perfusion.
11. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la signature du FCE (à l'exclusion de la chirurgie de biopsie de routine), ou chirurgie majeure prévue pendant la période de l'étude.
12. Antécédents d'infection tuberculeuse active dans l'année précédant la signature du FCE (les sujets avec des antécédents d'infection tuberculeuse active datant de plus d'un an peuvent être inclus si l'investigateur juge qu'il n'y a pas de preuve actuelle d'infection active).
13. Administration de vaccins vivants/atténués ou inactivés dans les 4 semaines précédant la signature du FCE, ou administration prévue pendant la période de dépistage.
14. Femmes enceintes ou allaitantes.
15. Hommes ou femmes refusant d'utiliser une contraception à partir du moment de la signature du FCE jusqu'à 12 mois après la fin de l'étude.
16. Antécédents d'abus d'alcool, de drogues, ou antécédents psychiatriques.
17. Toute comorbidité ou autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la conformité au protocole ou rendre le sujet inapproprié pour la participation.