Cellule CAR-T a base di Nanobody Duale CD19-BCMA per Pazienti con DSA

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto o il suo tutore legale comprende e sottoscrive volontariamente il modulo di consenso informato (ICF).
2. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 3 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Sopravvivenza attesa non inferiore a 12 settimane.
4. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2 al momento della firma dell'ICF.

5. Al momento della firma dell'ICF, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:

   1. Rientra nelle indicazioni per il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, si trova in una fase idonea per il trapianto ed è programmato per ricevere un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche da donatore correlato aploidentico.
   2. Il paziente non ha un donatore fratello compatibile per HLA, né altri donatori non correlati compatibili per HLA, né un donatore correlato che sia DSA-negativo.
   3. Il paziente presenta un livello di DSA ≥5000 MFI.

6. La funzione degli organi principali deve soddisfare i seguenti requisiti:

   1. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 × limite superiore del normale (ULN).
   2. Bilirubina totale ≤ 2 × ULN.
   3. Per soggetti adulti: Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (formula Cockcroft-Gault) OPPURE creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN.
   4. Per soggetti pediatrici: La creatinina sierica non deve superare: 1,2 mg/dL per età 12-13 anni; 1,5 mg/dL per maschi di età 13-16 anni; 1,4 mg/dL per femmine di età >13 anni; 1,7 mg/dL per maschi di età >16 anni.
   5. HBV-DNA, HCV-RNA, anticorpi per sifilide, anticorpi HIV, DNA CMV/EBV devono essere negativi; assenza di infezione attiva.
7. Saturazione di ossigeno > 92%.
8. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal momento della firma dell'ICF fino a 2 anni dopo la somministrazione del farmaco dello studio. Le donne in età fertile includono donne in premenopausa e donne entro 2 anni dalla menopausa. È richiesto un test di gravidanza ematico negativo per le donne in età fertile allo screening.

Criteri di esclusione:

1. Storia di malattie del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi ma non limitati a epilessia, paralisi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, neuropatia. I soggetti con una storia di condizioni come infarto lacunare senza sintomi neurologici correlati prima dello screening possono essere considerati per esclusione in base al giudizio dello sperimentatore.
2. Altre malattie gastrointestinali, urinarie, endocrine o respiratorie gravi, progressive o non controllate, considerate dallo sperimentatore non idonee per l'arruolamento.
3. Partecipazione a un altro studio clinico entro 2 settimane prima dello screening.
4. Altri fattori che possono influenzare i livelli di DSA: Ricezione di inibitori del proteasoma o inibitori BTK, rituximab o altri anticorpi monoclonali diretti contro cellule B o plasmacellule (es. belimumab, telitacicept, daratumumab) entro 2 settimane prima della firma dell'ICF.
5. Presenza di qualsiasi infezione attiva non controllata al momento della firma dell'ICF o entro 4 settimane prima della leucoaferesi.
6. HBsAg positivo o HBcAb positivo con HBV DNA rilevabile allo screening; anticorpi HCV positivi con HCV RNA rilevabile allo screening; anticorpi HIV positivi; DNA CMV positivo; DNA EBV positivo; positività per entrambi gli anticorpi sifilitici treponemici e non treponemici.

7. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

   1. Intervallo QTc ≥ 480 ms (corretto con la formula di Fridericia).
   2. Insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA).
   3. Angina instabile o infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della firma dell'ICF.
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
   5. Ipertensione scarsamente controllata (giudicata dallo sperimentatore in base alle condizioni individuali del soggetto).
   6. Aritmie clinicamente significative che richiedono trattamento antiaritmico (es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta, blocco di branca sinistra completo, ecc.).
8. Allergia a qualsiasi componente dei farmaci utilizzati in questo studio.
9. Ricezione di radioterapia a grande campo entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, eccetto radioterapia palliativa per lesioni non target durante il periodo di studio.

10. Necessità di corticosteroidi sistemici (a una dose equivalente o superiore a prednisone 10 mg/giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 3 giorni prima della leucoaferesi o previsti durante il periodo di studio, eccetto per i seguenti:

    1. Steroidi nasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (es. intra-articolari).
    2. Terapia con corticosteroidi sistemici non superiore a prednisone 10 mg/giorno o una dose fisiologica equivalente.
    3. Steroidi utilizzati come premedicazione per reazioni allergiche (es. prima di una TC).
    4. Utilizzati per la gestione delle reazioni avverse post-infusione.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della firma dell'ICF (esclusa chirurgia di biopsia di routine), o intervento chirurgico maggiore previsto durante il periodo di studio.
12. Storia di infezione tubercolare attiva entro 1 anno prima della firma dell'ICF (i soggetti con una storia di tubercolosi attiva più di 1 anno prima possono essere inclusi se lo sperimentatore giudica che non ci siano evidenze attuali di tubercolosi attiva).
13. Somministrazione di vaccini vivi/attenuati o inattivati entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, o somministrazione pianificata durante il periodo di screening.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Uomini o donne che rifiutano di utilizzare la contraccezione dal momento della firma dell'ICF fino a 12 mesi dopo il completamento dello studio.
16. Storia di abuso di alcol, abuso di droghe o storia psichiatrica.
17. Qualsiasi comorbidità o altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare l'aderenza al protocollo o rendere il soggetto non idoneo alla partecipazione.