CD19-BCMA-Doppel-Nanobasierte CAR-T-Zellen für Patienten mit DSA

Einschlusskriterien:

1. Der Proband oder sein gesetzlicher Vormund versteht und unterschreibt freiwillig die Einwilligungserklärung nach Aufklärung (EE).
2. Männlich oder weiblich, zum Zeitpunkt der Unterschrift der EE 3 Jahre oder älter (einschließlich).
3. Erwartete Überlebenszeit beträgt mindestens 12 Wochen.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus-Score von 0–2 zum Zeitpunkt der Unterschrift der EE.

5. Zum Zeitpunkt der Unterschrift der EE müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

   1. Erfüllt die Indikationen für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation, befindet sich in einem geeigneten Stadium für die Transplantation und ist für eine haploidente verwandte Spender-allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation vorgesehen.
   2. Der Patient hat keinen verfügbaren HLA-identischen Geschwisterspender, keinen anderen HLA-identischen Fremdspender und keinen verwandten Spender, der DSA-negativ ist.
   3. Der Patient hat einen DSA-Spiegel ≥5000 MFI.

6. Die Hauptorganfunktion muss folgende Anforderungen erfüllen:

   1. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5 × obere Normgrenze (ULN).
   2. Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN.
   3. Für erwachsene Probanden: Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) ODER Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN.
   4. Für pädiatrische Probanden: Serumkreatinin darf nicht überschreiten: 1,2 mg/dl für Alter 12–13; 1,5 mg/dl für männliche Alter 13–16; 1,4 mg/dl für weibliche Alter >13; 1,7 mg/dl für männliche Alter >16.
   5. HBV-DNA, HCV-RNA, Syphilis-Antikörper, HIV-Antikörper, CMV-/EBV-DNA müssen negativ sein; keine aktive Infektion.
7. Sauerstoffsättigung > 92 %.
8. Männer und Frauen mit Kinderwunsch müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel von der Unterschrift der EE bis 2 Jahre nach Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen. Frauen mit Kinderwunsch umfassen prämenopausale Frauen und Frauen innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause. Ein negativer Schwangerschaftsbluttest ist für Frauen mit Kinderwunsch beim Screening erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epilepsie, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Neuropathie. Probanden mit Vorgeschichte von Zuständen wie lakunärem Infarkt ohne verwandte neurologische Symptome vor dem Screening können nach Ermessen des Prüfers für den Ausschluss in Betracht gezogen werden.
2. Andere schwere, fortschreitende oder unkontrollierte gastrointestinale, urologische, endokrine oder respiratorische Erkrankungen, die vom Prüfer als für die Teilnahme ungeeignet erachtet werden.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
4. Andere Faktoren, die die DSA-Spiegel beeinflussen können: Erhielt Proteasom-Inhibitoren oder BTK-Inhibitoren, Rituximab oder andere monoklonale Antikörper gegen B-Zellen oder Plasmazellen (z. B. Belimumab, Telitacicept, Daratumumab) innerhalb von 2 Wochen vor der Unterschrift der EE.
5. Vorhandensein einer unkontrollierten aktiven Infektion zum Zeitpunkt der Unterschrift der EE oder innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese.
6. Positives HBsAg oder positives HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA beim Screening; Positiver HCV-Antikörper mit nachweisbarer HCV-RNA beim Screening; Positiver HIV-Antikörper; Positive CMV-DNA; Positive EBV-DNA; Positiv für sowohl treponemale als auch nicht-treponemale Syphilis-Antikörper.

7. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. QTc-Intervall ≥ 480 ms (korrigiert mit Fridericia-Formel).
   2. New York Heart Association (NYHA)-Herzinsuffizienz Klasse II oder höher.
   3. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Unterschrift der EE.
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
   5. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (vom Prüfer basierend auf dem individuellen Zustand des Probanden beurteilt).
   6. Klinisch signifikante Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Behandlung erfordern (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de pointes, kompletter Linksschenkelblock usw.).
8. Allergie gegen eine beliebige Komponente der in dieser Studie verwendeten Medikamente.
9. Erhielt großvolumige Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Unterschrift der EE, außer palliative Strahlentherapie für Nicht-Zielläsionen während der Studienperiode.

10. Erfordernis systemischer Kortikosteroide (in einer Dosis äquivalent zu oder höher als Prednison 10 mg/Tag) oder anderer immunsuppressiver Medikamente innerhalb von 3 Tagen vor der Leukapherese oder erwartet während der Studienperiode, außer für folgende:

    1. Nasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikulär).
    2. Systemische Kortikosteroidtherapie, die Prednison 10 mg/Tag oder eine äquivalente physiologische Dosis nicht überschreitet.
    3. Sterioide als Prämedikation für allergische Reaktionen verwendet (z. B. vor CT-Scan).
    4. Verwendet zur Behandlung von Nebenwirkungen nach der Infusion.
11. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Unterschrift der EE (außer routinemäßige Biopsieoperationen) oder erwarteter größerer chirurgischer Eingriff während der Studienperiode.
12. Anamnese einer aktiven Tuberkuloseinfektion innerhalb von 1 Jahr vor der Unterschrift der EE (Probanden mit einer Anamnese aktiver Tuberkulose vor mehr als 1 Jahr können eingeschlossen werden, wenn der Prüfer keine aktuellen Anzeichen einer aktiven Tuberkulose feststellt).
13. Verabreichung von Lebend-/abgeschwächten oder inaktivierten Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Unterschrift der EE oder geplante Verabreichung während des Screening-Zeitraums.
14. Schwangere oder stillende Frauen.
15. Männer oder Frauen, die die Verwendung von Verhütungsmitteln von der Unterschrift der EE bis 12 Monate nach Studienabschluss ablehnen.
16. Anamnese von Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch oder psychiatrischer Vorgeschichte.
17. Beliebige Komorbiditäten oder andere Zustände, die nach Ansicht des Prüfers die Protokollcompliance beeinträchtigen oder den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen können.