Células CAR-T com Duplo Nanocorpo Baseado em CD19-BCMA para Pacientes com DSA

Critérios de Inclusão:

1. O sujeito ou o seu representante legal compreende e assina voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado (FCI).
2. Indivíduo do sexo masculino ou feminino, com 3 anos de idade ou mais (inclusive) no momento da assinatura do FCI.
3. Período de sobrevivência esperado não inferior a 12 semanas.
4. Pontuação do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 no momento da assinatura do FCI.

5. No momento da assinatura do FCI, deve satisfazer os seguintes critérios:

   1. Preenche as indicações para transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas, encontra-se num estágio adequado para transplante e está planeado receber um transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas de dador relacionado haploidentico.
   2. O paciente não tem disponível um dador irmão compatível em HLA, nenhum outro dador não relacionado compatível em HLA, e nenhum dador relacionado que seja DSA-negativo.
   3. O paciente tem um nível de DSA ≥5000 MFI.

6. A função dos órgãos principais deve satisfazer os seguintes requisitos:

   1. Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 × Limite Superior do Normal (LSN).
   2. Bilirrubina total ≤ 2 × LSN.
   3. Para sujeitos adultos: Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) OU Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN.
   4. Para sujeitos pediátricos: A creatinina sérica não deve exceder: 1.2 mg/dL para idades 12-13; 1.5 mg/dL para homens com idades 13-16; 1.4 mg/dL para mulheres com idades >13; 1.7 mg/dL para homens com idades >16.
   5. HBV-DNA, HCV-RNA, Anticorpo da sífilis, Anticorpo do VIH, DNA do CMV/EBV devem ser negativos; sem infeção ativa.
7. Saturação de oxigénio > 92%.
8. Homens e mulheres com potencial de procriação devem concordar em usar contraceção eficaz desde o momento da assinatura do FCI até 2 anos após a administração do fármaco do estudo. Mulheres com potencial de procriação incluem mulheres pré-menopáusicas e mulheres dentro de 2 anos após a menopausa. É necessário um teste de gravidez no sangue negativo para mulheres com potencial de procriação no rastreio.

Critérios de Exclusão:

1. Histórico de doenças do sistema nervoso central (SNC), incluindo mas não limitado a epilepsia, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, neuropatia. Sujeitos com histórico de condições como enfarte lacunar sem sintomas neurológicos relacionados antes do rastreio podem ser considerados para exclusão com base no julgamento do investigador.
2. Outras doenças gastrointestinais, urinárias, endócrinas ou respiratórias graves, progressivas ou não controladas, consideradas pelo investigador como inadequadas para inclusão.
3. Participação noutro ensaio clínico nas 2 semanas anteriores ao rastreio.
4. Outros fatores que possam influenciar os níveis de DSA: Recebeu inibidores do proteassoma ou inibidores de BTK, rituximab, ou outros anticorpos monoclonais direcionados a células B ou células plasmáticas (por exemplo, belimumab, telitacicept, daratumumab) nas 2 semanas anteriores à assinatura do FCI.
5. Presença de qualquer infeção ativa não controlada no momento da assinatura do FCI ou nas 4 semanas anteriores à leucaférese.
6. HBsAg positivo ou HBcAb positivo com DNA do HBV detetável no rastreio; Anticorpo do HCV positivo com RNA do HCV detetável no rastreio; Anticorpo do VIH positivo; DNA do CMV positivo; DNA do EBV positivo; Positivo para ambos os anticorpos da sífilis treponémicos e não treponémicos.

7. Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Intervalo QTc ≥ 480 ms (corrigido usando a fórmula de Fridericia).
   2. Insuficiência cardíaca da New York Heart Association (NYHA) Classe II ou superior.
   3. Angina instável ou enfarte agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à assinatura do FCI.
   4. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50%.
   5. Hipertensão mal controlada (avaliada pelo investigador com base na condição individual do sujeito).
   6. Arritmias clinicamente significativas que necessitam de tratamento antiarrítmico (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação ventricular, torsades de pointes, bloqueio completo de ramo esquerdo, etc.).
8. Alergia a qualquer componente dos fármacos utilizados neste estudo.
9. Recebeu radioterapia de grande campo nas 4 semanas anteriores à assinatura do FCI, exceto radioterapia paliativa para lesões não alvo durante o período do estudo.

10. Necessidade de corticosteroides sistémicos (numa dose equivalente ou superior a prednisona 10 mg/dia) ou outros fármacos imunossupressores nos 3 dias anteriores à leucaférese ou antecipados durante o período do estudo, exceto para os seguintes:

    1. Esteroides nasais, inalados, tópicos, ou injeções locais de esteroides (por exemplo, intra-articular).
    2. Terapia com corticosteroides sistémicos não excedendo prednisona 10 mg/dia ou uma dose fisiológica equivalente.
    3. Esteroides utilizados como medicação prévia para reações alérgicas (por exemplo, antes de TAC).
    4. Utilizados para gerir reações adversas pós-infusão.
11. Procedimento cirúrgico maior nas 4 semanas anteriores à assinatura do FCI (excluindo cirurgia de biópsia de rotina), ou cirurgia maior antecipada durante o período do estudo.
12. Histórico de infeção ativa por tuberculose no ano anterior à assinatura do FCI (sujeitos com histórico de tuberculose ativa há mais de 1 ano podem ser incluídos se o investigador julgar que não há evidência atual de tuberculose ativa).
13. Administração de vacinas vivas/atenuadas ou inativadas nas 4 semanas anteriores à assinatura do FCI, ou planeada durante o período de rastreio.
14. Mulheres grávidas ou a amamentar.
15. Homens ou mulheres que recusam usar contraceção desde o momento da assinatura do FCI até 12 meses após a conclusão do estudo.
16. Histórico de abuso de álcool, abuso de drogas, ou histórico psiquiátrico.
17. Quaisquer comorbilidades ou outras condições que, na opinião do investigador, possam afetar o cumprimento do protocolo ou tornar o sujeito inadequado para participação.