Células CAR-T Basadas en Nanocuerpos Duales CD19-BCMA para Pacientes con DSA

Criterios de inclusión:

1. El sujeto o su tutor legal comprende y firma voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (FCI).
2. Hombre o mujer, de 3 años o más (inclusive) en el momento de firmar el FCI.
3. Periodo de supervivencia esperado no inferior a 12 semanas.
4. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 en el momento de firmar el FCI.

5. En el momento de firmar el FCI, debe cumplirse lo siguiente:

   1. Cumple las indicaciones para el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, está en una etapa adecuada para el trasplante y está programado para recibir un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas de donante relacionado haploidéntico.
   2. El paciente no tiene un donante hermano compatible en HLA, no tiene otro donante no relacionado compatible en HLA y no tiene un donante relacionado que sea negativo para DSA.
   3. El paciente tiene un nivel de DSA ≥5000 MFI.

6. La función de los órganos principales debe cumplir los siguientes requisitos:

   1. Aspartato aminotransferasa (AST) y Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 × Límite Superior de la Normalidad (LSN).
   2. Bilirrubina total ≤ 2 × LSN.
   3. Para sujetos adultos: Aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) O Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN.
   4. Para sujetos pediátricos: La creatinina sérica no debe exceder: 1.2 mg/dL para edades de 12-13 años; 1.5 mg/dL para varones de 13-16 años; 1.4 mg/dL para mujeres de >13 años; 1.7 mg/dL para varones de >16 años.
   5. ADN del VHB, ARN del VHC, anticuerpo de sífilis, anticuerpo del VIH, ADN de CMV/EBV deben ser negativos; sin infección activa.
7. Saturación de oxígeno > 92%.
8. Hombres y mujeres con potencial reproductivo deben acordar usar anticoncepción efectiva desde el momento de firmar el FCI hasta 2 años después de la administración del fármaco del estudio.
   Mujeres con potencial reproductivo incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los 2 años posteriores a la menopausia.
   Se requiere una prueba de embarazo en sangre negativa para mujeres con potencial reproductivo en el cribado.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), incluyendo pero no limitado a epilepsia, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, neuropatía.
   Sujetos con antecedentes de condiciones como infarto lacunar sin síntomas neurológicos relacionados antes del cribado pueden ser considerados para exclusión según el criterio del investigador.
2. Otras enfermedades gastrointestinales, urinarias, endocrinas o respiratorias graves, progresivas o no controladas, consideradas por el investigador como no aptas para la inscripción.
3. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 2 semanas previas al cribado.
4. Otros factores que puedan influir en los niveles de DSA: Recibió inhibidores del proteasoma o inhibidores de BTK, rituximab u otros anticuerpos monoclonales dirigidos a células B o células plasmáticas (por ejemplo, belimumab, telitacicept, daratumumab) dentro de las 2 semanas previas a la firma del FCI.
5. Presencia de cualquier infección activa no controlada en el momento de firmar el FCI o dentro de las 4 semanas previas a la leucaféresis.
6. HBsAg positivo o HBcAb positivo con ADN del VHB detectable en el cribado; Anticuerpo del VHC positivo con ARN del VHC detectable en el cribado; Anticuerpo del VIH positivo; ADN de CMV positivo; ADN de EBV positivo; Positivo tanto para anticuerpos treponémicos como no treponémicos de sífilis.

7. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   1. Intervalo QTc ≥ 480 ms (corregido usando la fórmula de Fridericia).
   2. Insuficiencia cardíaca de Clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).
   3. Angina inestable o infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses previos a la firma del FCI.
   4. Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) < 50%.
   5. Hipertensión mal controlada (juzgada por el investigador según la condición individual del sujeto).
   6. Arritmias clínicamente significativas que requieren tratamiento antiarrítmico (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes, bloqueo completo de rama izquierda, etc.).
8. Alergia a cualquier componente de los fármacos utilizados en este estudio.
9. Recibió radioterapia de campo amplio dentro de las 4 semanas previas a la firma del FCI, excepto radioterapia paliativa para lesiones no objetivo durante el período de estudio.

10. Requerimiento de corticosteroides sistémicos (en una dosis equivalente o superior a prednisona 10 mg/día) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 3 días previos a la leucaféresis o anticipados durante el período de estudio, excepto para lo siguiente:

    1. Esteroides nasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, intraarticulares).
    2. Terapia con corticosteroides sistémicos que no exceda prednisona 10 mg/día o una dosis fisiológica equivalente.
    3. Esteroides utilizados como premedicación para reacciones alérgicas (por ejemplo, antes de una tomografía computarizada).
    4. Utilizados para el manejo de reacciones adversas post-infusión.
11. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas previas a la firma del FCI (excluyendo cirugía de biopsia rutinaria), o cirugía mayor anticipada durante el período de estudio.
12. Antecedentes de infección activa de tuberculosis dentro de 1 año previo a la firma del FCI (sujetos con antecedentes de tuberculosis activa hace más de 1 año pueden ser incluidos si el investigador juzga que no hay evidencia actual de tuberculosis activa).
13. Administración de vacunas vivas/atenuadas o inactivadas dentro de las 4 semanas previas a la firma del FCI, o administración planificada durante el período de cribado.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
15. Hombres o mujeres que se niegan a usar anticoncepción desde el momento de firmar el FCI hasta 12 meses después de la finalización del estudio.
16. Antecedentes de abuso de alcohol, abuso de drogas o antecedentes psiquiátricos.
17. Cualquier comorbilidad u otras condiciones que, en opinión del investigador, puedan afectar el cumplimiento del protocolo o hagan que el sujeto no sea apto para la participación.