Komórki CAR-T z podwójnym nanociałem oparte na CD19-BCMA dla pacjentów z DSA

Kryteria włączenia:

1. Podmiot lub jego opiekun prawny rozumie i dobrowolnie podpisuje Formularz Świadomej Zgody (ICF).
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku 3 lat lub starszy (włącznie) w momencie podpisywania ICF.
3. Oczekiwany okres przeżycia wynosi nie mniej niż 12 tygodni.
4. Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2 w momencie podpisywania ICF.

5. W momencie podpisywania ICF, muszą być spełnione następujące warunki:

   1. Spełnia wskazania do allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych, znajduje się w odpowiednim stadium do przeszczepu i planuje otrzymanie allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych od haploidentycznego dawcy spokrewnionego.
   2. Pacjent nie ma dostępnego dawcy rodzeństwa zgodnego w zakresie HLA, żadnego innego niezwiązanego dawcy zgodnego w zakresie HLA oraz żadnego dawcy spokrewnionego, który jest DSA-ujemny.
   3. Pacjent ma poziom DSA ≥5000 MFI.

6. Główne funkcje narządów muszą spełniać następujące wymagania:

   1. Aspartanianinotransferaza (AST) i alaninaminotransferaza (ALT) ≤ 5 × górna granica normy (ULN).
   2. Całkowita bilirubina ≤ 2 × ULN.
   3. Dla dorosłych podmiotów: Klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta) LUB Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN.
   4. Dla podmiotów pediatrycznych: Stężenie kreatyniny w surowicy nie może przekraczać: 1,2 mg/dL dla wieku 12-13 lat; 1,5 mg/dL dla mężczyzn w wieku 13-16 lat; 1,4 mg/dL dla kobiet w wieku >13 lat; 1,7 mg/dL dla mężczyzn w wieku >16 lat.
   5. HBV-DNA, HCV-RNA, przeciwciała kiłowe, przeciwciała HIV, DNA CMV/EBV muszą być ujemne; brak aktywnej infekcji.
7. Nasycenie tlenem > 92%.
8. Mężczyźni i kobiety zdolni do rozrodu muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania ICF do 2 lat po podaniu badanego leku. Kobiety zdolne do rozrodu obejmują kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu 2 lat od menopauzy. Dla kobiet zdolnych do rozrodu wymagany jest ujemny test ciążowy z krwi podczas badań przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Wywiad chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym, ale nie ograniczając się do, padaczki, paraliżu, afazji, udaru, ciężkiego uszkodzenia mózgu, demencji, choroby Parkinsona, neuropatii. Podmioty z wywiadem schorzeń takich jak zawał lakunarny bez związanych z nimi objawów neurologicznych przed badaniem przesiewowym mogą być rozważone do wykluczenia według oceny badacza.
2. Inne ciężkie, postępujące lub niekontrolowane choroby przewodu pokarmowego, układu moczowego, endokrynologiczne lub oddechowe, uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia.
3. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
4. Inne czynniki, które mogą wpływać na poziomy DSA: Otrzymywanie inhibitorów proteasomu lub inhibitorów BTK, rytuksymabu lub innych przeciwciał monoklonalnych ukierunkowanych na komórki B lub komórki plazmatyczne (np. belimumab, telitacicept, daratumumab) w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem ICF.
5. Obecność jakiejkolwiek niekontrolowanej aktywnej infekcji w momencie podpisywania ICF lub w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą.
6. Dodatni HBsAg lub dodatni HBcAb z wykrywalnym DNA HBV podczas badań przesiewowych; Dodatni przeciwciała HCV z wykrywalnym RNA HCV podczas badań przesiewowych; Dodatni przeciwciała HIV; Dodatni DNA CMV; Dodatni DNA EBV; Dodatni zarówno dla przeciwciał krętkowych, jak i niekrętkowych kiły.

7. Klinicznie istotne choroby układu sercowo-naczyniowego, w tym którakolwiek z poniższych:

   1. Odstęp QTc ≥ 480 ms (skorygowany za pomocą wzoru Fridericii).
   2. Niewydolność serca w klasie II lub wyższej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).
   3. Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF.
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
   5. Słabo kontrolowane nadciśnienie (ocenione przez badacza na podstawie indywidualnego stanu podmiotu).
   6. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (np. utrzymująca się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa itp.).
8. Alergia na jakikolwiek składnik leków stosowanych w tym badaniu.
9. Poddanie się radioterapii dużych pól w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem paliatywnej radioterapii dla zmian nietargetowych w okresie badania.

10. Konieczność stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (w dawce równoważnej lub wyższej niż prednizon 10 mg/dzień) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 3 dni przed leukaferezą lub przewidywana w okresie badania, z wyjątkiem następujących:

    1. Sterydów donosowych, wziewnych, miejscowych lub miejscowych iniekcji steroidowych (np. dostawowych).
    2. Ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami nieprzekraczającej prednizonu 10 mg/dzień lub równoważnej dawki fizjologicznej.
    3. Steroidów stosowanych jako premedykacja na reakcje alergiczne (np. przed badaniem TK).
    4. Stosowanych w celu postępowania z niepożądanymi reakcjami po infuzji.
11. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF (z wyłączeniem rutynowej biopsji chirurgicznej) lub przewidywany duży zabieg chirurgiczny w okresie badania.
12. Wywiad aktywnej infekcji gruźliczej w ciągu 1 roku przed podpisaniem ICF (podmioty z wywiadem aktywnej gruźlicy sprzed ponad 1 roku mogą być włączone, jeśli badacz oceni, że nie ma obecnych dowodów na aktywną gruźlicę).
13. Podanie żywych/atenuowanych lub inaktywowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF lub planowane podanie w okresie badań przesiewowych.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
15. Mężczyźni lub kobiety, którzy odmawiają stosowania antykoncepcji od momentu podpisania ICF do 12 miesięcy po zakończeniu badania.
16. Wywiad nadużywania alkoholu, narkotyków lub historia psychiatryczna.
17. Jakiekolwiek choroby współistniejące lub inne stany, które, zdaniem badacza, mogą wpłynąć na przestrzeganie protokołu lub sprawić, że podmiot będzie nieodpowiedni do uczestnictwa.