CD19-BCMA Dual Nanobody-gebaseerde CAR-T-cellen voor patiënten met DSA

Insluitingscriteria:

1. De proefpersoon of diens wettelijk vertegenwoordiger begrijpt en ondertekent vrijwillig het Geïnformeerd Toestemmingsformulier (GTF).
2. Man of vrouw, 3 jaar of ouder (inclusief) op het moment van ondertekening van het GTF.
3. Verwachte overlevingstermijn is niet minder dan 12 weken.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0-2 op het moment van ondertekening van het GTF.

5. Op het moment van ondertekening van het GTF moet aan het volgende worden voldaan:

   1. Voldoet aan de indicaties voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie, bevindt zich in een geschikt stadium voor transplantatie, en is gepland om een haploïdentieke verwante donor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie te ondergaan.
   2. De patiënt heeft geen beschikbare HLA-gematchte broer- of zusterdonor, geen andere HLA-gematchte onverwante donor, en geen verwante donor die DSA-negatief is.
   3. De patiënt heeft een DSA-niveau ≥5000 MFI.

6. De functie van de belangrijkste organen moet voldoen aan de volgende eisen:

   1. Aspartaataminotransferase (AST) en Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 5 × Bovengrens van Normaal (BvN).
   2. Totaal bilirubine ≤ 2 × BvN.
   3. Voor volwassen proefpersonen: Creatinineklaring ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault formule) OF Serumcreatinine ≤ 1,5 × BvN.
   4. Voor pediatrische proefpersonen: Serumcreatinine mag niet overschrijden: 1,2 mg/dL voor leeftijd 12-13; 1,5 mg/dL voor mannen van 13-16 jaar; 1,4 mg/dL voor vrouwen ouder dan 13 jaar; 1,7 mg/dL voor mannen ouder dan 16 jaar.
   5. HBV-DNA, HCV-RNA, Syfilis-antilichaam, HIV-antilichaam, CMV/EBV DNA moeten negatief zijn; geen actieve infectie.
7. Zuurstofsaturatie > 92%.
8. Mannen en vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie vanaf het moment van ondertekening van het GTF tot 2 jaar na toediening van het onderzoeksmiddel. Vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel omvatten premenopauzale vrouwen en vrouwen binnen 2 jaar na de menopauze. Een negatieve zwangerschapstest in bloed is vereist voor vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel bij screening.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot epilepsie, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, neuropathie. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van aandoeningen zoals lacunaire infarcten zonder gerelateerde neurologische symptomen vóór screening kunnen worden uitgesloten op basis van het oordeel van de onderzoeker.
2. Andere ernstige, progressieve of ongecontroleerde gastro-intestinale, urineweg-, endocriene of respiratoire ziekten, door de onderzoeker als ongeschikt voor insluiting beschouwd.
3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 2 weken vóór screening.
4. Andere factoren die DSA-niveaus kunnen beïnvloeden: Ontvangen proteasoomremmers of BTK-remmers, rituximab, of andere monoklonale antilichamen gericht op B-cellen of plasmacellen (bijv. belimumab, telitacicept, daratumumab) binnen 2 weken vóór ondertekening van het GTF.
5. Aanwezigheid van een ongecontroleerde actieve infectie op het moment van ondertekening van het GTF of binnen 4 weken vóór leukafese.
6. Positieve HBsAg of positieve HBcAb met detecteerbaar HBV-DNA bij screening; Positief HCV-antilichaam met detecteerbaar HCV-RNA bij screening; Positief HIV-antilichaam; Positief CMV-DNA; Positief EBV-DNA; Positief voor zowel treponemale als niet-treponemale syfilis-antilichamen.

7. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief een van de volgende:

   1. QTc-interval ≥ 480 ms (gecorrigeerd met Fridericia's formule).
   2. New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger hartfalen.
   3. Instabiele angina of acuut myocardinfarct binnen 6 maanden vóór ondertekening van het GTF.
   4. Linker Ventrikel Ejectie Fractie (LVEF) < 50%.
   5. Slecht gecontroleerde hypertensie (beoordeeld door de onderzoeker op basis van de individuele situatie van de proefpersoon).
   6. Klinisch significante hartritmestoornissen die antiaritmische behandeling vereisen (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes, volledig linker bundeltakblok, etc.).
8. Allergie voor een component van de in dit onderzoek gebruikte geneesmiddelen.
9. Grote-veld radiotherapie ontvangen binnen 4 weken vóór ondertekening van het GTF, behalve palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies tijdens de onderzoeksperiode.

10. Behoefte aan systemische corticosteroïden (in een dosis gelijk aan of hoger dan prednison 10 mg/dag) of andere immunosuppressiva binnen 3 dagen vóór leukafese of verwacht tijdens de onderzoeksperiode, behalve voor het volgende:

    1. Nasale, geïnhaleerde, lokale steroïden, of lokale steroïdinjecties (bijv. intra-articulair).
    2. Systemische corticosteroïdtherapie niet hoger dan prednison 10 mg/dag of een equivalente fysiologische dosis.
    3. Steroiden gebruikt als premedicatie voor allergische reacties (bijv. vóór CT-scan).
    4. Gebruikt voor het beheren van bijwerkingen na infusie.
11. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken vóór ondertekening van het GTF (exclusief routine biopsiechirurgie), of verwachte grote chirurgie tijdens de onderzoeksperiode.
12. Geschiedenis van actieve tuberculose-infectie binnen 1 jaar vóór ondertekening van het GTF (proefpersonen met een geschiedenis van actieve tuberculose meer dan 1 jaar geleden kunnen worden opgenomen als de onderzoeker oordeelt dat er geen huidig bewijs van actieve tuberculose is).
13. Toediening van levende/verzwakte of geïnactiveerde vaccins binnen 4 weken vóór ondertekening van het GTF, of geplande toediening tijdens de screeningsperiode.
14. Zwangere of zogende vrouwen.
15. Mannen of vrouwen die weigeren anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het GTF tot 12 maanden na voltooiing van het onderzoek.
16. Geschiedenis van alcoholmisbruik, drugsverslaving of psychiatrische voorgeschiedenis.
17. Elke comorbiditeit of andere aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de naleving van het protocol kunnen beïnvloeden of de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname.