CD19-BCMA двойные CAR-T клетки на основе нанотел для пациентов с DSA

Критерии включения:

1. Субъект или его законный опекун понимает и добровольно подписывает форму информированного согласия (ИС).
2. Мужчина или женщина в возрасте 3 лет и старше (включительно) на момент подписания ИС.
3. Ожидаемая продолжительность жизни составляет не менее 12 недель.
4. Показатель общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 на момент подписания ИС.

5. На момент подписания ИС должны быть выполнены следующие условия:

   1. Соответствует показаниям для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, находится на подходящем этапе для трансплантации и запланировано проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного родственного донора.
   2. У пациента нет доступного HLA-совместимого сиблингового донора, нет другого HLA-совместимого неродственного донора и нет родственного донора с отрицательным DSA.
   3. У пациента уровень DSA ≥5000 MFI.

6. Функция основных органов должна соответствовать следующим требованиям:

   1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5 × верхний предел нормы (ВПН).
   2. Общий билирубин ≤ 2 × ВПН.
   3. Для взрослых субъектов: клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта) ИЛИ сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВПН.
   4. Для педиатрических субъектов: сывороточный креатинин не должен превышать: 1,2 мг/дл для возраста 12-13 лет; 1,5 мг/дл для мужчин в возрасте 13-16 лет; 1,4 мг/дл для женщин старше 13 лет; 1,7 мг/дл для мужчин старше 16 лет.
   5. HBV-ДНК, HCV-РНК, антитела к сифилису, антитела к ВИЧ, ДНК ЦМВ/ВЭБ должны быть отрицательными; отсутствие активной инфекции.
7. Насыщение кислородом > 92%.
8. Мужчины и женщины детородного потенциала должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с момента подписания ИС до 2 лет после введения исследуемого препарата. Женщины детородного потенциала включают женщин в пременопаузе и женщин в течение 2 лет после менопаузы. Для женщин детородного потенциала требуется отрицательный анализ крови на беременность при скрининге.

Критерии исключения:

1. Анамнез заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), включая, но не ограничиваясь: эпилепсию, паралич, афазию, инсульт, тяжелую черепно-мозговую травму, деменцию, болезнь Паркинсона, невропатию. Субъекты с анамнезом состояний, таких как лакунарный инфаркт, без связанных неврологических симптомов до скрининга, могут быть исключены по усмотрению исследователя.
2. Другие тяжелые, прогрессирующие или неконтролируемые заболевания желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, эндокринной или дыхательной систем, которые, по мнению исследователя, делают субъекта непригодным для включения.
3. Участие в другом клиническом исследовании в течение 2 недель до скрининга.
4. Другие факторы, которые могут влиять на уровень DSA: получение ингибиторов протеасом или ингибиторов BTK, ритуксимаба или других моноклональных антител, нацеленных на В-клетки или плазматические клетки (например, белимумаб, телитацицепт, даратумумаб) в течение 2 недель до подписания ИС.
5. Наличие любой неконтролируемой активной инфекции на момент подписания ИС или в течение 4 недель до лейкафереза.
6. Положительный HBsAg или положительный HBcAb с определяемой ДНК HBV при скрининге; положительный анализ на антитела к HCV с определяемой РНК HCV при скрининге; положительный анализ на антитела к ВИЧ; положительная ДНК ЦМВ; положительная ДНК ВЭБ; положительные результаты как трепонемных, так и нетрепонемных антител к сифилису.

7. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

   1. Интервал QTc ≥ 480 мс (скорректированный по формуле Фридеричиа).
   2. Сердечная недостаточность II класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   3. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до подписания ИС.
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
   5. Плохо контролируемая гипертензия (оценивается исследователем на основе индивидуального состояния субъекта).
   6. Клинически значимые аритмии, требующие антиаритмического лечения (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия, полная блокада левой ножки пучка Гиса и т.д.).
8. Аллергия на любой компонент препаратов, используемых в данном исследовании.
9. Получение лучевой терапии на большие поля в течение 4 недель до подписания ИС, за исключением паллиативной лучевой терапии для нетаргетных поражений в период исследования.

10. Необходимость системного применения кортикостероидов (в дозе, эквивалентной или превышающей преднизолон 10 мг/сут) или других иммуносупрессивных препаратов в течение 3 дней до лейкафереза или ожидаемое применение в период исследования, за исключением следующего:

    1. Назальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные).
    2. Системная терапия кортикостероидами, не превышающая преднизолон 10 мг/сут или эквивалентную физиологическую дозу.
    3. Стероиды, используемые в качестве премедикации при аллергических реакциях (например, перед КТ-сканированием).
    4. Использование для купирования нежелательных явлений после инфузии.
11. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до подписания ИС (за исключением рутинной биопсии) или планируемое крупное хирургическое вмешательство в период исследования.
12. Анамнез активной туберкулезной инфекции в течение 1 года до подписания ИС (субъекты с анамнезом активного туберкулеза более 1 года назад могут быть включены, если исследователь считает, что нет текущих признаков активного туберкулеза).
13. Введение живых/ослабленных или инактивированных вакцин в течение 4 недель до подписания ИС или запланированное введение в период скрининга.
14. Беременные или кормящие женщины.
15. Мужчины или женщины, отказывающиеся использовать контрацепцию с момента подписания ИС до 12 месяцев после завершения исследования.
16. Анамнез злоупотребления алкоголем, наркотиками или психиатрический анамнез.
17. Любые сопутствующие заболевания или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на соблюдение протокола или сделать субъекта непригодным для участия.