Tutkimus ivonescimabista leiomyosarkoomaa sairastavilla potilailla

Osallistumiskriteerit:

• Mies- tai naispuolinen ikä ≥ 18 vuotta informoidun suostumuksen antamisen yhteydessä
• Potilailla on oltava histologisesti varmistettu leikkaamaton/metastasoitunut LMS
• Potilaiden on oltava halukkaita ja kykeneviä antamaan kirjallisen informoidun suostumuksen/tutkimukseen osallistumisen
• Potilaiden on oltava halukkaita noudattamaan hoitoprotokollaa
• Riittävä toimintakyky: ECOG 0–2
• Potilailla on oltava vähintään 1, mutta enintään 3 aikaisempaa systemaattisen terapian linjaa LMS:ään. Potilaat, jotka kieltäytyvät standardinhoitona olevasta ensimmäisen linjan systemaattisesta hoidosta, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen. Aikaisempi adjuvanttiterapia ei lasketa, mikäli se suoritettiin yli 6 kuukautta aikaisemmin.
• Potilaat, joita on hoidettu sädehoidolla, on suoritettava sädehoito vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Potilaat, joita on hoidettu kemoterapialla tai millä tahansa tutkimuslääkkeellä tai muulla syöpää vastaan toimivalla aineella, mikäli soveltuvat, on suoritettava hoito vähintään 3 viikkoa tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi, mutta ei vähempää kuin 3 viikkoa) ennen tutkimuslääkkeen antamista. Kaikkien haittavaikutusten on oltava ≤ NCI CTCAE v5.0 -asteikolla taso 1, lukuun ottamatta kaljuuntumista ja vakaita hermostovaurioita, joiden on oltava palautuneet tasolle ≤ 2 tai perustasolle. Potilaat, joita on hoidettu estrogeenia säätelevillä hoidoilla (aromaasi-inhibiittorit, tamoksifeeni, GnRH-agonistit jne.), on hoidettava vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Osallistujilla on oltava riittävästi arkistoitua kasvainkudosta käytettävissä (viimeisimmästä saatavilla olevasta näytteestä) tutkimustarkoituksiin. Mikäli arkistoitu kasvainkudos on riittämätön, ennen hoitoa otettava tutkimusbiopsia on valinnainen, mutta vahvasti suositeltava, mikäli se turvallisuus- ja toteuttamiskelpoisuuden kannalta on mahdollista tutkijan mielestä. Mikäli biopsia ei ole mahdollinen eikä riittävästi arkistoitua kudosta ole saatavilla, on keskusteltava päätutkijan kanssa.
• Mitattu sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti. Kohdekudoksia ei saa valita aiemmin säteillystä alueesta, ellei kyseisessä kudoksessa ole ollut radiologisesti ja/tai patologisesti dokumentoitua kasvaimen etenemistä ennen osallistumista.

• Riittävä elinjärjestelmien toiminta:

  a. Hematologia (ei verensiirtoja tai kasvutekijäterapiaa 7 päivän sisällä seulontaverikokeesta): i. Neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l

ii. Trombosyyttien määrä ≥ 100 × 10^9/l

iii. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl

b. Munuaiset:

i. Kreatiniinin puhdistus* (CrCL) ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan tai arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥30 ml/min CKD-EPI-yhtälön mukaan (eGFR:lle ei vaadita BSA-säätöä). CrCL tai eGFR voidaan määrittää National Kidney Foundation -sivuston (www.kidney.org) laskurilla.

ii. Virtsan proteiini < 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin määrä < 1,0 g

c. Maksa:

i. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × yläraja (ULN); potilaille, joilla on maksametastaaseja tai varmistettu/epäilty Gilbertin oireyhtymä, TBIL ≤3 × ULN

ii. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; potilaille, joilla on maksametastaaseja, AST ja ALT ≤ 5 × ULN

• Veren hyytyminen: protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN ja osittainen protrombiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (ellei poikkeavuudet liity hyytymishäiriöön). Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät ole terapeuttisessa antikoagulaatiohoidossa. Terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden annoksen tulee olla vakaa.
• Lastaan kantavien naispotilaiden on oltava negatiivisen seerumin raskauskokeen tulokset ennen randomisointia tai aluekohtaisten ohjeiden mukaisesti dokumentoitu informoidussa suostumuksessa sekä negatiivinen virtsan raskauskokeen tulos ensimmäisen annoksen päivänä ennen annostelua.
• Lastaan kantavan naispotilaan, joka harrastaa seksiä steriloimattoman miespuolisen kumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisykeinoa seulonnan alusta alkaen 90 päivään viimeisen ivonescimab-annoksen jälkeen.
• Steriloimattomien miespotilaiden, jotka harrastavat seksiä lastaan kantavan naispuolisen kumppanin tai raskaana olevan tai imettävän kumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään estoehkäisyä (miehen kondomi) hoitojakson ajan 90 päivään viimeisen ivonescimab-annoksen jälkeen. Miespotilaiden, joilla on lastaan kantava naispuolinen kumppani, on varmistettava, että naispuolinen kumppani suostuu käyttämään vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisykeinoa hoitojakson ajan 90 päivään viimeisen ivonescimab-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito anti-PD1/PDL1-estäjällä ja/tai VEGF-estäjällä (mukaan lukien VEGF-estotoiminnolla varustetut monityrosiinikinaasi-estäjät, kuten pazopanibi/cabozantinibi/sunitinibi).
• Oireisen autoimmunitaution (esim. keuhkokuume, glomerulonefriitti, vaskuliitti tai muu) tai aktiivisen autoimmunitaution historia, joka on vaatinut systemaattista hoitoa (eli kortikosteroidien, immunosuppressiivisten lääkkeiden tai autoimmunitaution hoitoon käytettyjen biologisten aineiden käyttöä) 2 vuoden sisällä ennen osallistumista. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini kilpirauhasen vajaatoimintaan, insuliini diabetekseen tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systemaattisena hoidona autoimmunitaution vuoksi.
• Kliinisesti merkittävän immunosuppression osoituksia, kuten: o Primaarinen immunipuutos, kuten vakava yhdistetty immunipuutos o Samanaikainen opportunistinen infektio o Systemaattisen immunosuppressiivisen hoidon saanti (> 2 viikkoa), mukaan lukien suun kautta annettuja steroidiannoksia > 10 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa 7 päivän sisällä ennen osallistumista. Kuitenkin ei-immunivälitteisissä indikaatioissa steroidien käytölle krooninen/aktiivinen pienen annoksen steroidien käyttö voidaan sallia päätutkijan harkinnan mukaan. Tässä tilanteessa sallittu steroidiannos on myös päätutkijan harkinnan mukaan. (Inhalaatio- tai paikallisteroidien käyttö on sallittua.)
• Suuret kirurgiset toimenpiteet tai vakavat vammat 4 viikon sisällä ennen randomisointia tai suunnitellut suuret kirurgiset toimenpiteet 4 viikon sisällä ensimmäisen annoksen jälkeen (tutkijan määrittämänä). Pienet paikalliset toimenpiteet (lukuun ottamatta keskuslaskimokatetrointia ja portin implantointia) 3 päivän sisällä ennen randomisointia.

• Verenvuototaipumusten tai hyytymishäiriön ja/tai kliinisesti merkittävien verenvuoto-oireiden tai riskin historia 4 viikon sisällä ennen randomisointia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  1. Hemoptysi (määritelty yskimisenä ≥ 0,5 teelusikallista verta tai pieniä verihyytymiä) Huomio: diagnostiikkaa varten tehtävään bronkoskopiaan liittyvä hetkellinen hemoptysi on sallittu.
  2. Nenäverenvuoto/epistaksi (verinen nenänvuoto on sallittu)
  3. Profilaktisten tai täysannoksisen antikoagulanttien tai verihiutaleita estävien lääkkeiden käyttö terapeuttisista syistä, joka ei ole vakaa ennen randomisointia, ei ole sallittu. Täysannoksisen antikoagulanttien käyttö on sallittua, mikäli kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on terapeuttisten rajojen sisällä rekisteröivän laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan.

Huonosti kontrolloitu hypertensio, jossa toistuvasti systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg suun kautta annettavan antihypertensiivisen hoidon jälkeen

• Aktiivinen autoimmuuni- tai keuhkosairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa (esim. sairautta muokkaavilla lääkkeillä, prednisoni >10 mg päivässä tai vastaava, immunosuppressanttiterapia) 2 vuoden sisällä ennen randomisointia, kuitenkin seuraavat sallitaan:

  1. Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) on sallittu.
  2. Bronkodilataattorien, inhalaatiosteroidien tai paikallisten steroidien pistosten satunnaiskäyttö on sallittu

• Suurten sairauksien historia ennen randomisointia, erityisesti:

  1. Epävakaa angina pectoris, sydäninfarkti, kongestiohermosairaus (New York Heart Association [NYHA] -luokitus ≥ taso 2) tai epävakaa verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka on vaarassa repeytyä, Moyamoya-tauti), joka on vaatinut sairaalahoitoa 12 kuukauden sisällä ennen randomisointia, tai muu sydämen toimintahäiriö, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin (esim. huonosti kontrolloidut rytmihäiriöt, sydämen iskemia)
  2. Ruokatorven ja mahalaukun varikositeettien, vakavien haavaumien, parantumattomien haavojen, vatsafistelien, vatsaontelon abskessien tai akuutin ruuansulatuskanavan verenvuodon historia 6 kuukauden sisällä ennen randomisointia
  3. Minkä tahansa asteen valtimoperäisen tromboembolisen tapahtuman, tason 3 ja sitä korkeamman laskimoperäisen tromboembolisen tapahtuman, kuten National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0:ssä määritelty, ohimenevän iskemian, aivohalvauksen, hypertonian kriisin tai hypertonisen enkefalopatian historia 12 kuukauden sisällä ennen randomisointia
  4. Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen 4 viikon sisällä ennen randomisointia
  5. Ruokansulatuskanavan perforaation ja/tai fistelin historia, ruokansulatuskanavan obstruktiohistoria (mukaan lukien epätäydellinen suoliston obstruktio, joka vaatii parenteraalista ravitsemusta), laaja suoliston resektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio) 6 kuukauden sisällä ennen randomisointia

• Seulonta-aikana otetut kuvat osoittavat, että potilaalla on:

  1. Radiologisesti dokumentoitu todiste suuren verisuonen tunkeutumisesta (keskeinen keuhkovaltimo, keskeiset keuhkolaskimot, aortta, brakiokefaalinen valtimo, yhteinen kaulavaltimo, solisvaltimo, yläonttolaskimo) tai kasvaimen tunkeutumisesta elimiin (sydän, henkitorvi, ruokatorvi, keskeiset keuhkoputket [ei sisällä segmentaalikeuhkoputkia]) tai jos tutkijan mielestä on riski esofagotrakiittiselle tai esofagopleuraaliselle fistelille.
  2. Radiologinen todiste suuren verisuonen ympäröimisestä verisuonen kaventumisella tai keuhkokasvaimen onteloitumisella tai nekroosilla, jonka tutkija arvioi aiheuttavan merkittävästi lisääntyneen verenvuotoriskin.
• Oireiset CNS-metastaasit, CNS-metastaasit, joissa on verenvuoto-ominaisuuksia, CNS-metastaasi ≥ 1,5 cm, CNS-sädehoito 7 päivän sisällä ennen randomisointia, mahdollinen tarve CNS-sädehoidolle ensimmäisen jakson aikana tai leptomeningeaalinen tauti.

Huomio: Potilaiden on lopetettava kortikosteroidit tai oltava fysiologisessa kortikosteroidikorvaushoidossa (prednisoni ≤ 10 mg päivässä tai vastaava)

• Elävä rokote tai elävä heikennetty rokote 4 viikon sisällä ennen suunniteltua randomisointia tai mikäli on ajoitettu saamaan elävä rokote tai elävä heikennetty rokote tutkimusjakson aikana. Inaktivoitujen rokotteiden käyttö on sallittu.
• Vakava infektio 4 viikon sisällä ennen randomisointia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: sairaalahoitoa vaativat komorbiditeetit, sepsis tai vakava keuhkokuume; aktiivinen infektio (tutkijan määrittämänä), joka vaatii systemaattista anti-infektiivista hoitoa 2 viikon sisällä ennen randomisointia (lukuun ottamatta hepatiitti B:lle tai C:lle tarkoitettua antiviralista hoitoa)
• Ennalta olemassa oleva perifeerinen neuropatia, joka on ≥ taso 2 CTCAE-versiolla 5
• Kontrolloimattomat pleura-, perikardia- tai askitesnesteet, jotka ovat kliinisesti oireellisia Huomio: Pysyvillä katetereilla (esim. PleurX) hoidetut potilaat ovat sallittuja.
• Ei-infektiöisen keuhkokuumeen historia, joka on vaatinut systemaattisia kortikosteroidihoitoja, tai nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus
• Aktiivinen tai aiempi tulehduksellisen suolistosairauden (esim. Crohnin tauti, haavainen koliitti tai krooninen ripuli) historia
• Tunnetusti HIV-positiivinen potilas, jonka virustausta ei ole kontrolloitu.
• Nykyinen systemaattisten kortikosteroidien käyttö (>10 mg päivässä prednisonia tai vastaava)
• Tunnetusti allogeenisen elinsiirron tai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia
• Aktiivista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla on oltava vakaa tai laskeva hepatiitti B-DNA-taso polymeraasiketjureaktion (PCR) mukaan sopivalla antiviralisella hoidolla hyväksyttävällä sietokyvolla yhden kuukauden ajan ennen randomisointia. Kaikki aktiivista hepatiitti C:tä (hepatiitti C-virus [HCV] -vastapositiivinen HCV-RNA-tasolla, joka ylittää alarajan) sairastavat potilaat suljetaan pois.
• Tunnetusti allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeen ainesosalle; tunnetusti vakava yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille
• Minkä tahansa tilan (lääketieteellinen [mukaan lukien aikaisemman syöpähoidon haittavaikutukset, kasvaimesta johtuvat häiriöt], kirurginen tai psykiatrinen [mukaan lukien päihderiippuvuus]) tai laboratoriopoikkeavuuden historia tai nykyinen todiste, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista koko tutkimusjakson ajan, saattaa johtaa korkeampaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai ei ole potilaan parhaaksi osallistua tutkijan mielestä.
• Potilas imettää tai suunnittelee imettävänsä tutkimuksen aikana.