Um Estudo de Ivonescimab em Pessoas com Leiomiosarcoma

Critérios de Inclusão:

• Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Os participantes devem ter um LMS irressecável/metastático confirmado histologicamente
• Estar disposto e capaz de fornecer consentimento informado/assentimento escrito para o ensaio
• Estar disposto a cumprir o protocolo de tratamento
• Estado de desempenho adequado: ECOG 0 - 2
• Os participantes devem ter recebido pelo menos 1, mas não mais de 3 linhas anteriores de terapia sistémica para o seu LMS. Pacientes que recusem a terapia sistémica de primeira linha padrão serão elegíveis para este ensaio. A terapia adjuvante anterior não será contabilizada, desde que tenha sido concluída há mais de 6 meses.
• Pacientes tratados com radioterapia devem ter concluído a radioterapia pelo menos 2 semanas antes da administração do fármaco do estudo.
• Pacientes tratados com quimioterapia ou quaisquer terapias experimentais ou outros agentes anticancerígenos, se elegíveis, devem ter concluído o tratamento pelo menos 3 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo, mas não menos de 3 semanas) antes da administração do fármaco do estudo. Todos os EAs devem ser ≤ Grau 1 do NCI CTCAE v5, exceto alopécia e neuropatia estável, que devem ter resolvido para Grau ≤ 2 ou linha de base. Pacientes tratados com terapias moduladoras de estrogénio (inibidores da aromatase, tamoxifeno, agonistas de GnRH, etc.) devem ter sido tratados pelo menos 2 semanas antes da administração do fármaco do estudo.
• Os participantes devem ter tecido tumoral arquivado suficiente disponível (amostra mais recentemente obtida onde o tecido está disponível) para fins de investigação. Se o tecido tumoral arquivado for insuficiente, uma biópsia de investigação pré-tratamento será opcional, mas fortemente encorajada, se segura e exequível, na opinião do Investigador. Se a biópsia não for exequível e não houver tecido arquivado suficiente disponível, é necessária discussão com o Investigador Principal.
• Presença de doença mensurável de acordo com RECIST v1.1. As lesões-alvo não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha havido progressão tumoral documentada radiograficamente e/ou patologicamente nessa lesão antes da inclusão.

• Função Orgânica Adequada:

  a. Hematologia (sem transfusões de sangue ou terapia com fatores de crescimento usados nos 7 dias anteriores ao hemograma de rastreio): i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L

iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

b. Rins:

i. Clearance de creatinina* (CrCL) ≥ 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min usando a equação da Colaboração de Epidemiologia da Doença Renal Crónica (CKD-EPI) (ajuste por ASC não é necessário para eGFR) CrCL ou eGFR pode ser determinado usando a calculadora do site da Fundação Nacional do Rim (www.kidney.org).

ii. Proteína urinária < 2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas < 1,0 g

c. Fígado:

i. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN); Para pacientes com metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert confirmada/suspeita, TBIL ≤ 3 × ULN

ii. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Para pacientes com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 × ULN

• Coagulação: tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN, e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas com coagulopatia). Isto aplica-se apenas a pacientes que não estão em anticoagulação terapêutica. Pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar com uma dose estável.
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter resultados negativos de teste de gravidez sérico antes da randomização ou conforme orientação específica da região documentada no consentimento informado e um teste de gravidez urinário negativo no dia da primeira dose antes da administração.
• Paciente do sexo feminino com potencial fértil que tenha relações sexuais com um parceiro masculino não esterilizado deve concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz desde o início do rastreio até 90 dias após a última dose de ivonescimab.
• Pacientes masculinos não esterilizados que tenham relações sexuais com uma parceira com potencial fértil, ou uma parceira grávida ou a amamentar, devem concordar em usar contraceção de barreira (preservativo masculino) durante o período de tratamento até 90 dias após a última dose de ivonescimab. Pacientes masculinos com parceiras com potencial fértil devem fazer com que a parceira concorde em usar pelo menos 1 forma de contraceção altamente eficaz durante o período de tratamento até 90 dias após a última dose de ivonescimab.

Critérios de Exclusão:

• Terapia anterior com um inibidor anti PD1/PDL1 e/ou inibidor de VEGF (incluindo inibidores de multi-tirosina quinase com inibição de VEGF como pazopanib/cabozantinib/sunitinib).
• História ou evidência de doença autoimune sintomática (por exemplo, pneumonite, glomerulonefrite, vasculite, ou outra), ou história de doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistémico (ou seja, uso de corticosteroides, fármacos imunossupressores ou agentes biológicos usados para tratamento de doenças autoimunes) nos 2 anos anteriores à inclusão. Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina para hipotiroidismo, insulina para diabetes ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico para doença autoimune.
• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como: o Estado de imunodeficiência primária, como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave o Infeção oportunista concomitante o Receber terapia imunossupressora sistémica (> 2 semanas) incluindo doses de esteroides orais > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente nos 7 dias anteriores à inclusão. No entanto, no contexto de indicações não imuno-mediadas para uso de esteroides, o uso crónico/ativo de baixa dose de esteroides pode ser permitido a critério do investigador principal. A dose de esteroides permitida neste contexto também é a critério do investigador principal. (O uso de esteroides inalados ou tópicos é permitido.)
• Procedimentos cirúrgicos maiores ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da randomização, ou planos para procedimentos cirúrgicos maiores dentro de 4 semanas após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador). Procedimentos locais menores (excluindo cateterismo venoso central e implantação de porta) dentro de 3 dias antes da randomização.

• História de tendências hemorrágicas ou coagulopatia e/ou sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou risco dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo mas não limitado a:

  1. Hemoptise (definida como tossir ≥ 0,5 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos sanguíneos) Nota: hemoptise transitória associada a broncoscopia diagnóstica é permitida.
  2. Sangramento nasal / epistaxe (descarga nasal sanguinolenta é permitida)
  3. O uso atual de anticoagulantes profiláticos ou em dose total ou agentes antiplaquetários para fins terapêuticos que não estejam estáveis antes da randomização não é permitido. O uso de anticoagulantes em dose total é permitido desde que a razão normalizada internacional (INR) ou o tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) estejam dentro dos limites terapêuticos de acordo com o padrão médico da instituição de inclusão.

Hipertensão mal controlada com pressão arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg após terapia anti-hipertensiva oral

• Doença autoimune ou pulmonar ativa que requeira terapia sistémica (por exemplo, com fármacos modificadores da doença, prednisona >10 mg diários ou equivalente, terapia imunossupressora) dentro de 2 anos antes da randomização, no entanto o seguinte será permitido:

  1. Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina, ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitida.
  2. Uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inalados, ou injeções locais de corticosteroides é permitido

• História de doenças maiores antes da randomização, especificamente:

  1. Angina instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classificação da Associação de Nova Iorque [NYHA] ≥ grau 2) ou doença vascular instável (por exemplo, aneurisma da aorta em risco de rutura, doença de Moyamoya) que requeira hospitalização dentro de 12 meses antes da randomização, ou outra deficiência cardíaca que possa afetar a avaliação de segurança do fármaco do estudo (por exemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
  2. História de varizes esofagogástricas, úlceras graves, feridas que não cicatrizam, fístula abdominal, abcessos intra-abdominais, ou hemorragia gastrointestinal aguda dentro de 6 meses antes da randomização
  3. História de qualquer evento tromboembólico arterial de qualquer grau, evento tromboembólico venoso Grau 3 e acima, conforme especificado nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 do Instituto Nacional do Cancro (NCI), ataque isquémico transitório, acidente vascular cerebral, crise hipertensiva, ou encefalopatia hipertensiva dentro de 12 meses antes da randomização
  4. Exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 4 semanas antes da randomização
  5. História de perfuração do trato gastrointestinal e/ou fístula, história de obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requeira nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado) dentro de 6 meses antes da randomização

• Imagiologia durante o período de rastreio mostra que o paciente tem:

  1. Evidência documentada radiologicamente de invasão de vaso sanguíneo maior (artéria pulmonar central, veias pulmonares centrais, aorta, artéria braquiocefálica, artéria carótida comum, artéria subclávia, veia cava superior) ou tumor invadindo órgãos (coração, traqueia, esófago, brônquios centrais [não incluindo brônquios segmentares]) ou se houver risco de fístula esofagotraqueal ou esofagopleural na opinião do investigador.
  2. Evidência radiográfica de envolvimento de vaso sanguíneo maior com estreitamento do vaso ou cavitação pulmonar intratumoral ou necrose que o investigador determine que representará um risco significativamente aumentado de hemorragia.
• Metástases do SNC sintomáticas, metástases do SNC com características hemorrágicas, metástase do SNC ≥ 1,5 cm, radiação do SNC dentro de 7 dias antes da randomização, necessidade potencial de radiação do SNC dentro do primeiro ciclo, ou doença leptomeníngea.

Nota: Os pacientes devem ter interrompido corticosteroides ou estar em terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diários ou equivalente)

• Vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização planeada, ou se estiver agendado para receber uma vacina viva ou vacina viva atenuada durante o período do estudo. Vacinas inativadas são permitidas.
• Infeção grave dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo mas não limitado a comorbilidades que requeiram hospitalização, sépsis, ou pneumonia grave; infeção ativa (conforme determinado pelo investigador) que requeira terapia anti-infeciosa sistémica dentro de 2 semanas antes da randomização (excluindo terapia antiviral para hepatite B ou C)
• Ter neuropatia periférica pré-existente que seja ≥ Grau 2 pela CTCAE versão 5
• Derrames pleurais, derrames pericárdicos, ou ascite não controlados que sejam clinicamente sintomáticos Nota: Pacientes geridos com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX) são permitidos.
• História de pneumonia não infeciosa que requeira corticosteroides sistémicos, ou doença pulmonar intersticial atual
• Doença inflamatória intestinal ativa ou história prévia (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, ou diarreia crónica)
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (VIH) cuja carga viral não esteja controlada.
• Uso atual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diários de prednisona ou equivalente)
• História conhecida de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico
• Pacientes com hepatite B ativa são obrigados a ter níveis estáveis ou decrescentes de DNA da hepatite B por reação em cadeia da polimerase (PCR) em terapia antiviral apropriada com tolerabilidade aceitável durante um mês antes da randomização. Todos os pacientes com hepatite C ativa (anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] positivo com níveis de RNA do HCV acima do limite inferior de deteção) são excluídos.
• Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer fármaco do estudo; história conhecida de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais
• História ou evidência atual de qualquer condição (médica [incluindo eventos adversos de terapia anticancerígena anterior, distúrbios secundários ao tumor], cirúrgica ou psiquiátrica [incluindo abuso de substâncias]), ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do paciente durante toda a duração do estudo, possa levar a maior risco médico e/ou não seja do melhor interesse do paciente participar, na opinião do investigador tratante.
• Paciente está a amamentar ou planeia amamentar durante o estudo.