Une étude sur l'ivonescimab chez les personnes atteintes de léiomyosarcome

Critères d'inclusion :

• Homme ou femme âgé(e) de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Les sujets doivent avoir un LMS non résécable/métastatique confirmé histologiquement
• Être disposé(e) et capable de fournir un consentement/assentiment éclairé écrit pour l'essai
• Être disposé(e) à se conformer au protocole de traitement
• État général adéquat : ECOG 0 - 2
• Les sujets doivent avoir reçu au moins 1 mais pas plus de 3 lignes de traitement systémique antérieur pour leur LMS. Les patients qui refusent le traitement systémique de première ligne standard seront éligibles pour cet essai. Un traitement adjuvant antérieur ne sera pas comptabilisé à condition qu'il ait été terminé il y a plus de 6 mois.
• Les patients traités par radiothérapie doivent avoir terminé la radiothérapie au moins 2 semaines avant l'administration du médicament de l'étude.
• Les patients traités par chimiothérapie ou toute thérapie expérimentale ou autre agent anticancéreux, si éligibles, doivent avoir terminé le traitement depuis au moins 3 semaines ou au moins 5 demi-vies (selon la période la plus longue, mais pas moins de 3 semaines) avant l'administration du médicament de l'étude. Tous les effets indésirables doivent être ≤ grade 1 NCI CTCAE v5, sauf l'alopécie et la neuropathie stable, qui doivent être résolues à un grade ≤ 2 ou au niveau de base. Les patients traités par des thérapies modulatrices des œstrogènes (inhibiteurs de l'aromatase, tamoxifène, agonistes de la GnRH, etc.) doivent avoir été traités au moins 2 semaines avant l'administration du médicament de l'étude.
• Les participants doivent disposer de suffisamment de tissu tumoral archivé (échantillon le plus récemment prélevé lorsque le tissu est disponible) à des fins de recherche. Si le tissu tumoral archivé est insuffisant, une biopsie de recherche pré-traitement sera optionnelle mais fortement encouragée, si elle est sûre et réalisable, selon l'avis de l'investigateur. Si la biopsie n'est pas réalisable et qu'aucun tissu archivé suffisant n'est disponible, une discussion avec l'investigateur principal est requise.
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions cibles ne doivent pas être choisies dans un champ précédemment irradié, sauf s'il y a eu une progression tumorale radiographiquement et/ou pathologiquement documentée dans cette lésion avant l'inclusion.

• Fonction organique adéquate :

  a. Hématologie (pas de transfusion sanguine ou de thérapie par facteur de croissance dans les 7 jours précédant la NFS de dépistage) : i. Numération absolue des neutrophiles (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L

ii. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L

iii. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

b. Reins :

i. Clairance de la créatinine* (CrCL) ≥ 50 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault ou taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) ≥ 30 mL/min en utilisant l'équation de la collaboration CKD-EPI (l'ajustement par surface corporelle n'est pas requis pour le TFGe). La CrCL ou le TFGe peut être déterminé en utilisant le calculateur du site web de la National Kidney Foundation (www.kidney.org).

ii. Protéinurie < 2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g

c. Foie :

i. Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; pour les patients avec métastases hépatiques ou syndrome de Gilbert confirmé/suspecté, TBIL ≤ 3 × LSN

ii. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients avec métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5 × LSN

• Coagulation : temps de prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, et temps de céphaline activée (TCA) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si les anomalies ne sont pas liées à une coagulopathie). Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne sont pas sous anticoagulation thérapeutique. Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être sous une dose stable.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir des résultats négatifs au test de grossesse sérique avant la randomisation ou selon les directives spécifiques à la région documentées dans le consentement éclairé, et un test de grossesse urinaire négatif le jour de la première dose avant l'administration.
• La patiente en âge de procréer ayant des rapports sexuels avec un partenaire masculin non stérilisé doit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace du début du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ivonescimab.
• Les patients masculins non stérilisés ayant des rapports sexuels avec une partenaire féminine en âge de procréer, ou une partenaire enceinte ou allaitante, doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (préservatif masculin) pendant toute la durée de la période de traitement jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ivonescimab. Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent s'assurer que leur partenaire accepte d'utiliser au moins 1 forme de contraception hautement efficace pendant toute la durée de la période de traitement jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'ivonescimab.

Critères d'exclusion :

• Traitement antérieur par un inhibiteur anti-PD1/PDL1 et/ou inhibiteur de VEGF (y compris les inhibiteurs de tyrosine kinase multiples avec inhibition du VEGF tels que pazopanib/cabozantinib/sunitinib).
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune symptomatique (par ex., pneumonie, glomérulonéphrite, vascularite, ou autre), ou antécédents de maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique (c'est-à-dire, utilisation de corticostéroïdes, d'immunosuppresseurs ou d'agents biologiques utilisés pour le traitement des maladies auto-immunes) dans les 2 ans précédant l'inclusion. Un traitement de substitution (par ex., thyroxine pour hypothyroïdie, insuline pour diabète ou corticothérapie substitutive physiologique pour insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique pour une maladie auto-immune.
• Signes d'immunosuppression cliniquement significative tels que : o État d'immunodéficience primaire tel que le déficit immunitaire combiné sévère o Infection opportuniste concomitante o Recevant un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) incluant des doses de stéroïdes oraux > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 7 jours précédant l'inclusion. Cependant, dans le cadre d'indications non liées à l'immunité pour l'utilisation de stéroïdes, l'utilisation chronique/active de faibles doses de stéroïdes peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur principal. La dose de stéroïde autorisée dans ce cadre est également à la discrétion de l'investigateur principal. (L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques est permise.)
• Procédures chirurgicales majeures ou traumatismes graves dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou planification de procédures chirurgicales majeures dans les 4 semaines après la première dose (selon l'appréciation de l'investigateur). Procédures locales mineures (à l'exclusion du cathétérisme veineux central et de l'implantation de port) dans les 3 jours précédant la randomisation.

• Antécédents de tendances hémorragiques ou coagulopathie et/ou symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou risque dans les 4 semaines précédant la randomisation, incluant mais non limité à :

  1. Hémoptysie (définie comme cracher ≥ 0,5 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots sanguins) Note : une hémoptysie transitoire associée à une bronchoscopie diagnostique est autorisée.
  2. Saignement nasal / épistaxis (un écoulement nasal sanglant est autorisé)
  3. L'utilisation actuelle d'anticoagulants à dose prophylactique ou complète ou d'agents antiplaquettaires à des fins thérapeutiques qui n'est pas stable avant la randomisation n'est pas autorisée. L'utilisation d'anticoagulants à dose complète est permise tant que le rapport international normalisé (INR) ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) est dans les limites thérapeutiques selon la norme médicale de l'institution d'inclusion.

Hypertension mal contrôlée avec pression artérielle systolique répétée ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg après traitement antihypertenseur oral

• Maladie auto-immune ou pulmonaire active nécessitant un traitement systémique (par ex., avec des médicaments modificateurs de la maladie, prednisone >10 mg quotidien ou équivalent, traitement immunosuppresseur) dans les 2 ans précédant la randomisation, cependant les éléments suivants seront autorisés :

  1. Un traitement de substitution (par ex., thyroxine, insuline, ou corticothérapie substitutive physiologique pour insuffisance surrénale ou hypophysaire) est permis.
  2. L'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de corticostéroïdes inhalés, ou d'injections locales de corticostéroïdes est permise

• Antécédents de maladies majeures avant la randomisation, spécifiquement :

  1. Angor instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association [NYHA] ≥ grade 2) ou maladie vasculaire instable (par ex., anévrisme de l'aorte à risque de rupture, maladie de Moyamoya) ayant nécessité une hospitalisation dans les 12 mois précédant la randomisation, ou autre atteinte cardiaque pouvant affecter l'évaluation de la sécurité du médicament de l'étude (par ex., arythmies mal contrôlées, ischémie myocardique)
  2. Antécédents de varices œsogastriques, ulcères sévères, plaies ne guérissant pas, fistule abdominale, abcès intra-abdominaux, ou saignement gastro-intestinal aigu dans les 6 mois avant la randomisation
  3. Antécédents de tout événement thromboembolique artériel de tout grade, événement thromboembolique veineux de grade 3 et supérieur, tel que spécifié dans les critères terminologiques communs pour les événements indésirables (CTCAE) 5.0 du National Cancer Institute (NCI), accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, crise hypertensive, ou encéphalopathie hypertensive dans les 12 mois précédant la randomisation
  4. Exacerbation aiguë de la bronchopneumopathie chronique obstructive dans les 4 semaines avant la randomisation
  5. Antécédents de perforation du tractus gastro-intestinal et/ou de fistule, antécédents d'obstruction gastro-intestinale (y compris obstruction intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle) dans les 6 mois précédant la randomisation

• L'imagerie pendant la période de dépistage montre que le patient présente :

  1. Preuve radiologiquement documentée d'envahissement d'un vaisseau sanguin majeur (artère pulmonaire centrale, veines pulmonaires centrales, aorte, tronc brachio-céphalique, artère carotide commune, artère subclavière, veine cave supérieure) ou tumeur envahissant des organes (cœur, trachée, œsophage, bronches centrales [n'incluant pas les bronches segmentaires]) ou s'il existe un risque de fistule œsophago-trachéale ou œsophago-pleurale selon l'avis de l'investigateur.
  2. Preuve radiographique d'envahissement d'un vaisseau sanguin majeur avec rétrécissement du vaisseau ou cavitation pulmonaire intratumorale ou nécrose que l'investigateur estime présenter un risque significativement accru de saignement.
• Métastases du SNC symptomatiques, métastases du SNC avec caractéristiques hémorragiques, métastase du SNC ≥ 1,5 cm, radiothérapie du SNC dans les 7 jours précédant la randomisation, besoin potentiel de radiothérapie du SNC pendant le premier cycle, ou maladie leptoméningée.

Note : Les patients doivent avoir arrêté les corticostéroïdes ou être sous corticothérapie substitutive physiologique (prednisone ≤ 10 mg quotidien ou équivalent)

• Vaccin vivant ou vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant la randomisation prévue, ou s'il est prévu de recevoir un vaccin vivant ou vivant atténué pendant la période de l'étude. Les vaccins inactivés sont permis.
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant la randomisation, incluant mais non limitée à des comorbidités nécessitant une hospitalisation, une septicémie, ou une pneumonie sévère ; infection active (selon l'appréciation de l'investigateur) nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 2 semaines précédant la randomisation (à l'exclusion du traitement antiviral pour l'hépatite B ou C)
• Présente une neuropathie périphérique préexistante qui est ≥ Grade 2 selon CTCAE version 5
• Épanchements pleuraux, péricardiques, ou ascites non contrôlés qui sont cliniquement symptomatiques Note : Les patients pris en charge avec des cathéters à demeure (par ex., PleurX) sont autorisés.
• Antécédents de pneumonie non infectieuse ayant nécessité des corticostéroïdes systémiques, ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle
• Maladie inflammatoire de l'intestin active ou antécédents (par ex., maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, ou diarrhée chronique)
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dont la charge virale n'est pas contrôlée.
• Utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques (>10 mg quotidien de prednisone ou équivalent)
• Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques
• Les patients avec une hépatite B active doivent avoir des niveaux d'ADN de l'hépatite B stables ou décroissants par réaction en chaîne par polymérase (PCR) sous traitement antiviral approprié avec une tolérance acceptable pendant un mois avant la randomisation. Tous les patients avec une hépatite C active (anticorps du virus de l'hépatite C [VHC] positif avec des niveaux d'ARN du VHC supérieurs à la limite inférieure de détection) sont exclus.
• Allergie connue à tout composant de tout médicament de l'étude ; antécédents connus d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux
• Antécédents ou preuves actuelles de toute condition (médicale [y compris les événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur, troubles secondaires à la tumeur], chirurgicale ou psychiatrique [y compris l'abus de substances]), ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, pourrait entraîner un risque médical plus élevé et/ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
• La patiente allaite ou prévoit d'allaiter pendant l'étude.