En undersøgelse af Ivonescimab hos personer med leiomyosarkom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Deltagerne skal have en histologisk bekræftet uoperabel/metastaseret LMS
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/tilladelse til forsøget
• Være villig til at overholde behandlingsprotokollen
• Tilstrækkelig funktionsstatus: ECOG 0 - 2
• Deltagerne skal have haft mindst 1, men højst 3 tidligere linjer af systemisk terapi for deres LMS. Patienter, der afviser standard første-linje systemisk terapi, vil være berettigede til dette forsøg. Tidligere adjuvans terapi tæller ikke, forudsat at den blev afsluttet for mere end 6 måneder siden.
• Patienter, der blev behandlet med stråleterapi, skal have afsluttet strålebehandlingen mindst 2 uger før studielægemiddeladministrationen.
• Patienter, der blev behandlet med kemoterapi eller nogen undersøgelsesmæssige terapier eller andre antikræftmidler, hvis berettiget, skal have afsluttet behandlingen mindst 3 uger eller mindst 5 halveringstider (hvilket end der er længst, men ikke mindre end 3 uger) før studielægemiddeladministrationen. Alle bivirkninger skal være ≤ NCI CTCAE v5 Grad 1, undtagen hårtab og stabil neuropati, som skal være aftaget til Grad ≤ 2 eller udgangsniveau. Patienter, der blev behandlet med østrogenmodulerende terapier (aromatasehæmmere, tamoxifen, GnRH-agonister osv.), skal være behandlet mindst 2 uger før studielægemiddeladministrationen.
• Deltagerne skal have tilstrækkelig arkivtumørvæv tilgængeligt (senest indsamlet prøve, hvor væv er tilgængeligt) til forskningsformål. Hvis arkivtumørvæv er utilstrækkeligt, vil en førbehandlingsforskningsbiopsi være valgfri, men stærkt anbefalet, hvis det er sikkert og gennemførligt efter forsøgslederens vurdering. Hvis biopsi ikke er gennemførligt, og der ikke er tilstrækkeligt arkivvæv tilgængeligt, kræves diskussion med hovedforskeren.
• Tilstedeværelse af målbart sygdom ifølge RECIST v1.1. Mållæsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet område, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den læsion før inklusion.

• Tilstrækkelig organfunktion:

  a. Hematologi (ingen blodtransfusioner eller vækstfaktorbehandling brugt inden for 7 dage af screenings-CBC): i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

ii. Trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L

iii. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

b. Nyrer:

i. Kreatininclearance* (CrCL) ≥ 50 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen eller estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) værdi ≥30 mL/min ved brug af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen (justering efter BSA er ikke nødvendig for eGFR) CrCL eller eGFR kan bestemmes ved hjælp af lommeregneren fra National Kidney Foundations hjemmeside (www.kidney.org).

ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinproteinkvantificering < 1,0 g

c. Lever:

i. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); For patienter med levermetastaser eller bekræftet/mistænkt Gilberts syndrom, TBIL ≤3 × ULN

ii. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; For patienter med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5 × ULN

• Koagulation: protrombintid (PT) eller international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, og partiel protrombintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre abnormiteter ikke er relateret til koagulopati). Dette gælder kun for patienter, der ikke er på terapeutisk antikoagulation. Patienter, der modtager terapeutisk antikoagulation, skal være på en stabil dosis.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negative serumgraviditetstestresultater før randomisering eller ifølge regionsspecifik vejledning dokumenteret i det informerede samtykke og en negativ urin-graviditetstest på dagen for første dosis før dosering.
• Kvindelig patient i den fødedygtige alder, der har sex med en usteriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode fra starten af screening til 90 dage efter sidste dosis af ivonescimab.
• Usteriliserede mandlige patienter, der har sex med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, eller en gravid eller ammende partner, skal acceptere at bruge barriereprævention (mandlig kondom) i hele behandlingsperioden indtil 90 dage efter sidste dosis af ivonescimab. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal have, at den kvindelige partner accepterer at bruge mindst 1 form for højeffektiv prævention i hele behandlingsperioden indtil 90 dage efter sidste dosis af ivonescimab.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere terapi med en anti-PD1/PDL1-hæmmer og/eller VEGF-hæmmer (inklusive multi-tyrosinkinasehæmmere med VEGF-hæmning såsom pazopanib/cabozantinib/sunitinib).
• Historie eller tegn på symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller andet), eller historie om aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunosuppressive lægemidler eller biologiske agenser brugt til behandling af autoimmune sygdomme) i de seneste 2 år før inklusion. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin for hypotyreose, insulin for diabetes eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling for autoimmun sygdom.
• Tegn på klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende: o Primær immundefekt tilstand såsom Severe Combined Immunodeficiency Disease o Samtidig opportunistisk infektion o Modtagelse af systemisk immunosuppressiv terapi (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller ækvivalent inden for 7 dage før inklusion. Dog kan i tilfælde af ikke-immunmedierede indikationer for steroidbrug, kronisk/aktiv lavdosis steroidbrug være tilladt efter hovedforskerens skøn. Dosis af steroid tilladt i denne situation er også efter hovedforskerens skøn. (Brug af inhalerede eller topikale steroider er tilladt.)
• Store kirurgiske procedurer eller alvorligt trauma inden for 4 uger før randomisering, eller planer om store kirurgiske procedurer inden for 4 uger efter første dosis (som bestemt af forsøgslederen). Mindre lokale procedurer (undtagen central venekateterisering og portimplantation) inden for 3 dage før randomisering.

• Historie om blødningstendens eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko inden for 4 uger før randomisering, inklusive men ikke begrænset til:

  1. Hemoptyse (defineret som hoste op af ≥ 0,5 teske frisk blod eller små blodpropper) Bemærk: forbigående hemoptyse forbundet med diagnostisk bronkoskopi er tilladt.
  2. Næseblod / epistaxis (blodig næseflåd er tilladt)
  3. Nuværende brug af profylaktisk eller fulddosis antikoagulantia eller anti-pladeagenter til terapeutiske formål, der ikke er stabil før randomisering, er ikke tilladt. Brug af fulddosis antikoagulantia er tilladt, så længe den internationale normaliserede ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for terapeutiske grænser ifølge den medicinske standard på inkluderingsinstitutionen.

Dårligt kontrolleret hypertension med gentagen systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg efter oral antihypertensiv terapi

• Aktiv autoimmun eller lungesygdom, der kræver systemisk terapi (f.eks. med sygdomsmodificerende lægemidler, prednison >10 mg dagligt eller ækvivalent, immunosuppressiv terapi) inden for 2 år før randomisering, dog vil følgende være tilladt:

  1. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
  2. Intermittent brug af bronkodilatatorer, inhalerede kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjektioner er tilladt

• Historie om større sygdomme før randomisering, specifikt:

  1. Ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klassifikation ≥ grad 2) eller ustabil vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for rupture, Moyamoya-sygdom), der krævede indlæggelse inden for 12 måneder før randomisering, eller anden kardial svækkelse, der kan påvirke sikkerhedsvurderingen af studielægemidlet (f.eks. dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi)
  2. Historie om øsofagogastriske varicer, alvorlige ulcerationer, sår, der ikke heler, abdominal fistel, intraabdominale abscesser eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før randomisering
  3. Historie om enhver grad af arteriel tromboembolisk hændelse, Grad 3 og derover venøs tromboembolisk hændelse, som specificeret i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transient iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 12 måneder før randomisering
  4. Akut exacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 4 uger før randomisering
  5. Historie om perforation af gastrointestinalkanalen og/eller fistel, historie om gastrointestinal obstruction (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion) inden for 6 måneder før randomisering

• Billeddannelse i screeningsperioden viser, at patienten har:

  1. Radiologisk dokumenteret evidens for invadering af større blodkar (central lungearterie, centrale lungevener, aorta, truncus brachiocephalicus, arteria carotis communis, arteria subclavia, vena cava superior) eller tumor, der invaderer organer (hjerte, trachea, spiserør, centrale bronkier [ikke inklusive segmentale bronkier]) eller hvis der er risiko for esofagotracheal eller esofagopleural fistel efter forsøgslederens vurdering.
  2. Radiografisk evidens for omkransning af større blodkar med indsnævring af karet eller intratumor lungekavitation eller nekrose, som forsøgslederen vurderer vil udgøre en signifikant forhøjet risiko for blødning.
• Symptomatiske CNS-metastaser, CNS-metastaser med hæmoragiske træk, CNS-metastase ≥ 1,5 cm, CNS-strålebehandling inden for 7 dage før randomisering, potentielt behov for CNS-strålebehandling i den første cyklus eller leptomeningeal sygdom.

Bemærk: Patienter skal have stoppet med kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi (prednison ≤ 10 mg dagligt eller ækvivalent)

• Levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 4 uger før planlagt randomisering, eller hvis planlagt til at modtage en levende vaccine eller levende svækket vaccine i løbet af studieperioden. Inaktiverede vacciner er tilladt.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før randomisering, inklusive men ikke begrænset til komorbiditeter, der kræver indlæggelse, sepsis eller alvorlig lungebetændelse; aktiv infektion (som bestemt af forsøgslederen) krævende systemisk anti-infektiv terapi inden for 2 uger før randomisering (undtagen antiviral terapi for hepatitis B eller C)
• Har præeksisterende perifer neuropati, der er ≥ Grad 2 ifølge CTCAE version 5
• Ukontrollerede pleuraeffusioner, pericardieeffusioner eller ascites, der er klinisk symptomatiske Bemærk: Patienter håndteret med indvendige katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Historie om ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede systemiske kortikosteroider, eller nuværende interstitiel lungesygdom
• Aktiv eller tidligere historie med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré)
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV), hvis virusbelastning ikke er kontrolleret.
• Nuværende brug af systemiske kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller ækvivalent)
• Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation
• Patienter med aktiv hepatitis B skal have stabile eller faldende niveauer af hepatitis B-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR) på passende antiviral terapi med acceptabel tolerabilitet i en måned før randomisering. Alle patienter med aktiv hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antistof positiv med HCV-RNA-niveauer over det nedre detektionsgrænse) er ekskluderet.
• Kendt allergi over for enhver komponent af ethvert studielægemiddel; kendt historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer
• Historie eller nuværende evidens for enhver tilstand (medicinsk [inklusive bivirkninger fra tidligere antikræftterapi, lidelser sekundære til tumor], kirurgisk eller psykiatrisk [inklusive stofmisbrug]), eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre resultaterne af studiet, interferere med patientens deltagelse i hele studieperioden, kan føre til højere medicinsk risiko og/eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter behandlende forsøgsleders vurdering.
• Patienten ammer eller planlægger at amme under studiet.