Un estudio de Ivonescimab en personas con leiomiosarcoma

Criterios de inclusión:

• Hombres o mujeres de edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Los sujetos deben tener un LMS histológicamente confirmado, no resecable/metastásico
• Estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento/ asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Estar dispuestos a cumplir con el protocolo de tratamiento
• Estado funcional adecuado: ECOG 0-2
• Los sujetos deben haber recibido al menos 1, pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica para su LMS. Los pacientes que rechacen la terapia sistémica de primera línea estándar serán elegibles para este ensayo. La terapia adyuvante previa no contará siempre que se haya completado hace más de 6 meses.
• Los pacientes tratados con radioterapia deben haber completado la radioterapia al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Los pacientes tratados con quimioterapia o cualquier terapia experimental u otro agente anticancerígeno, si son elegibles, deben haber completado el tratamiento al menos 3 semanas o al menos 5 semividas (lo que sea más largo, pero no menos de 3 semanas) antes de la administración del fármaco del estudio. Todos los EA deben ser ≤ Grado 1 del CTCAE v5 del NCI, excepto la alopecia y la neuropatía estable, que deben haberse resuelto hasta Grado ≤ 2 o al nivel basal. Los pacientes tratados con terapias moduladoras de estrógenos (inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno, agonistas de la GnRH, etc.) deben haber recibido el tratamiento al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Los participantes deben tener suficiente tejido tumoral archivado disponible (la muestra más recientemente obtenida donde haya tejido disponible) para fines de investigación. Si el tejido tumoral archivado es insuficiente, se ofrecerá la opción, pero se recomienda encarecidamente, una biopsia de investigación previa al tratamiento, si es segura y factible, según la opinión del Investigador. Si la biopsia no es factible y no hay suficiente tejido archivado disponible, se requiere una discusión con el Investigador Principal.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones diana no deben elegirse de un campo previamente irradiado a menos que haya habido una progresión tumoral documentada radiológica y/o patológicamente en esa lesión antes de la inclusión.

• Función orgánica adecuada:

  a. Hematología (sin transfusiones de sangre ni terapia con factores de crecimiento utilizados dentro de los 7 días previos al hemograma de cribado): i. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L

ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L

iii. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL

b. Riñones:

i. Aclaramiento de creatinina* (CrCL) ≥ 50 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 mL/min utilizando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (no se requiere ajuste por superficie corporal para la TFGe) El CrCL o la TFGe pueden determinarse utilizando la calculadora del sitio web de la Fundación Nacional del Riñón (www.kidney.org).

ii. Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1.0 g

c. Hígado:

i. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × límite superior normal (LSN); Para pacientes con metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert confirmado/sospechado, TBIL ≤3 × LSN

ii. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 × LSN; Para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5 × LSN

• Coagulación: tiempo de protrombina (TP) o razón normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 × LSN, y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 × LSN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con coagulopatía). Esto se aplica solo a pacientes que no están en terapia anticoagulante. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante deben estar en una dosis estable.
• Las pacientes femeninas en edad fértil deben tener resultados negativos de prueba de embarazo en suero antes de la aleatorización o según la guía específica de la región documentada en el consentimiento informado y una prueba de embarazo en orina negativa el día de la primera dosis antes de la administración.
• La paciente femenina con potencial de gestación que tenga relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el inicio del cribado hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab.
• Los pacientes masculinos no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina con potencial de gestación, o con una pareja embarazada o en período de lactancia, deben aceptar usar anticoncepción de barrera (condón masculino) durante todo el período de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab. Los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial de gestación deben hacer que la pareja femenina acepte usar al menos 1 forma de anticoncepción altamente efectiva durante todo el período de tratamiento hasta 90 días después de la última dosis de ivonescimab.

Criterios de exclusión:

• Terapia previa con un inhibidor anti PD1/PDL1 y/o inhibidor de VEGF (incluyendo inhibidores de tirosina quinasa múltiple con inhibición de VEGF como pazopanib/cabozantinib/sunitinib).
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra), o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, fármacos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los 2 años previos a la inclusión. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para hipotiroidismo, insulina para diabetes o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para enfermedad autoinmune.
• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como: o Estado de inmunodeficiencia primaria como Enfermedad de Inmunodeficiencia Combinada Grave o Infección oportunista concurrente o Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) incluyendo dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días previos a la inclusión. Sin embargo, en el contexto de indicaciones no inmunomediadas para el uso de esteroides, el uso crónico/activo de esteroides en dosis bajas puede permitirse a discreción del investigador principal. La dosis de esteroides permitida en este contexto también está a discreción del investigador principal. (Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos).
• Procedimientos quirúrgicos mayores o traumatismos graves dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o planes de procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis (según lo determine el investigador). Procedimientos locales menores (excluyendo cateterismo venoso central e implantación de puerto) dentro de los 3 días previos a la aleatorización.

• Antecedentes de tendencias hemorrágicas o coagulopatía y/o síntomas o riesgo de sangrado clínicamente significativo dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluyendo pero no limitado a:

  1. Hemoptisis (definida como tos con ≥ 0.5 cucharadita de sangre fresca o pequeños coágulos de sangre) Nota: se permite la hemoptisis transitoria asociada con broncoscopia diagnóstica.
  2. Epistaxis (se permite secreción nasal con sangre)
  3. No se permite el uso actual de anticoagulantes o agentes antiplaquetarios en dosis profilácticas o completas con fines terapéuticos que no sean estables antes de la aleatorización. Se permite el uso de anticoagulantes en dosis completas siempre que la razón normalizada internacional (INR) o el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) estén dentro de los límites terapéuticos según el estándar médico de la institución de inscripción.

Hipertensión mal controlada con presión arterial sistólica repetida ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg después de terapia antihipertensiva oral

• Enfermedad autoinmune o pulmonar activa que requiera terapia sistémica (p. ej., con fármacos modificadores de la enfermedad, prednisona >10 mg diarios o equivalente, terapia inmunosupresora) dentro de los 2 años previos a la aleatorización, sin embargo, se permitirá lo siguiente:

  1. Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
  2. Se permite el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides.

• Antecedentes de enfermedades mayores antes de la aleatorización, específicamente:

  1. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la Asociación de Nueva York [NYHA] ≥ grado 2) o enfermedad vascular inestable (p. ej., aneurisma aórtico en riesgo de ruptura, enfermedad de Moyamoya) que requirió hospitalización dentro de los 12 meses previos a la aleatorización, u otro deterioro cardíaco que pueda afectar la evaluación de seguridad del fármaco del estudio (p. ej., arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
  2. Antecedentes de várices esofagogástricas, úlceras graves, heridas que no cicatrizan, fístula abdominal, abscesos intraabdominales o sangrado gastrointestinal agudo dentro de los 6 meses antes de la aleatorización
  3. Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial de cualquier grado, evento tromboembólico venoso de Grado 3 y superior, según se especifica en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 12 meses previos a la aleatorización
  4. Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización
  5. Antecedentes de perforación del tracto gastrointestinal y/o fístula, antecedentes de obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción intestinal incompleta que requiera nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización

• Las imágenes durante el período de cribado muestran que el paciente tiene:

  1. Evidencia documentada radiológicamente de invasión de vasos sanguíneos mayores (arteria pulmonar central, venas pulmonares centrales, aorta, tronco braquiocefálico, arteria carótida común, arteria subclavia, vena cava superior) o tumor que invade órganos (corazón, tráquea, esófago, bronquios centrales [no incluyendo bronquios segmentarios]) o si existe riesgo de fístula esofagotraqueal o esofagopleural según la opinión del investigador.
  2. Evidencia radiográfica de envolvimiento de vasos sanguíneos mayores con estrechamiento del vaso o cavitación pulmonar intratumoral o necrosis que el investigador determine que supondrá un riesgo significativamente mayor de sangrado.
• Metástasis sintomáticas del SNC, metástasis del SNC con características hemorrágicas, metástasis del SNC ≥ 1.5 cm, radiación del SNC dentro de los 7 días previos a la aleatorización, necesidad potencial de radiación del SNC dentro del primer ciclo, o enfermedad leptomeníngea.

Nota: Los pacientes deben haber suspendido los corticosteroides o estar en terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos (prednisona ≤ 10 mg diarios o equivalente)

• Vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización planificada, o si está programado para recibir una vacuna viva o viva atenuada durante el período de estudio. Se permiten las vacunas inactivadas.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, incluyendo pero no limitado a comorbilidades que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave; infección activa (según lo determine el investigador) que requiera terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización (excluyendo terapia antiviral para hepatitis B o C)
• Tiene neuropatía periférica preexistente que es ≥ Grado 2 según la versión 5 del CTCAE
• Derrames pleurales, derrames pericárdicos o ascitis no controlados que sean clínicamente sintomáticos Nota: Se permiten pacientes manejados con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Antecedentes de neumonía no infecciosa que requiera corticosteroides sistémicos, o enfermedad pulmonar intersticial actual
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o antecedentes previos (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica)
• Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) cuya carga viral no esté controlada.
• Uso actual de corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de prednisona o equivalente)
• Antecedentes conocidos de trasplante de órganos alogénico o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
• Los pacientes con hepatitis B activa deben tener niveles estables o decrecientes de ADN de hepatitis B por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con terapia antiviral apropiada y tolerabilidad aceptable durante un mes antes de la aleatorización. Todos los pacientes con hepatitis C activa (anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo con niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección) están excluidos.
• Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco del estudio; antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (médica [incluyendo eventos adversos de terapia anticancerígena previa, trastornos secundarios al tumor], quirúrgica o psiquiátrica [incluyendo abuso de sustancias]), o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio, pueda conducir a un mayor riesgo médico y/o no esté en el mejor interés del paciente participar, según la opinión del investigador tratante.
• La paciente está amamantando o planea amamantar durante el estudio.