Uno studio sull'ivonescimab in persone con leiomiosarcoma

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni, maschio o femmina, al momento del consenso informato
• I soggetti devono avere un LMS istologicamente confermato, non resecabile/metastatico
• Essere disposti e in grado di fornire un consenso informato scritto/assenso per lo studio
• Essere disposti a rispettare il protocollo di trattamento
• Stato di performance adeguato: ECOG 0-2
• I soggetti devono aver ricevuto almeno 1 ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica per il loro LMS. I pazienti che rifiutano la terapia sistemica di prima linea standard saranno idonei per questo studio. La terapia adiuvante precedente non verrà conteggiata, purché completata più di 6 mesi prima.
• I pazienti trattati con radioterapia devono aver completato la radioterapia almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio.
• I pazienti trattati con chemioterapia o qualsiasi terapia sperimentale o altro agente antitumorale, se idonei, devono aver completato il trattamento almeno 3 settimane o almeno 5 emivite (la più lunga delle due, ma non meno di 3 settimane) prima della somministrazione del farmaco dello studio. Tutti gli eventi avversi devono essere ≤ Grado 1 NCI CTCAE v5, tranne l'alopecia e la neuropatia stabile, che devono essere risolti a Grado ≤ 2 o al basale. I pazienti trattati con terapie modulanti gli estrogeni (inibitori dell'aromatasi, tamoxifene, agonisti del GnRH, ecc.) devono essere stati trattati almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio.
• I partecipanti devono avere sufficiente tessuto tumorale d'archivio disponibile (campione più recente prelevato dove il tessuto è disponibile) per scopi di ricerca. Se il tessuto tumorale d'archivio è insufficiente, una biopsia di ricerca pre-trattamento sarà facoltativa ma fortemente incoraggiata, se sicura e fattibile, secondo il parere dello Sperimentatore. Se la biopsia non è fattibile e non è disponibile tessuto d'archivio sufficiente, è necessaria una discussione con lo Sperimentatore Principale.
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni target non devono essere scelte da un campo precedentemente irradiato a meno che non vi sia stata progressione tumorale radiograficamente e/o istologicamente documentata in quella lesione prima dell'arruolamento.

• Funzione d'organo adeguata:

  a. Ematologia (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori di crescita utilizzata entro 7 giorni dall'emocromo di screening): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L

iii. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

b. Reni:

i. Clearance della creatinina* (CrCL) ≥ 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o valore del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) ≥ 30 mL/min utilizzando l'equazione della Collaborazione Epidemiologica della Malattia Renale Cronica (CKD-EPI) (non è richiesto l'aggiustamento per la BSA per l'eGFR). La CrCL o l'eGFR possono essere determinate utilizzando il calcolatore dal sito web della National Kidney Foundation (www.kidney.org).

ii. Proteine urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore < 1,0 g

c. Fegato:

i. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); per pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert confermata/sospetta, TBIL ≤ 3 × ULN

ii. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; per pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 × ULN

• Coagulazione: tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che le anomalie non siano correlate a coagulopatia). Questo si applica solo ai pazienti che non sono in terapia anticoagulante. I pazienti in terapia anticoagulante devono essere a dosaggio stabile.
• Le pazienti femmine in età fertile devono avere risultati negativi del test di gravidanza sierico prima della randomizzazione o secondo le linee guida specifiche per regione documentate nel consenso informato e un test di gravidanza urinario negativo il giorno della prima dose prima della somministrazione.
• Le pazienti femmine in età fertile che hanno rapporti sessuali con un partner maschio non sterilizzato devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab.
• I pazienti maschi non sterilizzati che hanno rapporti sessuali con una partner femmina in età fertile, o una partner incinta o in allattamento, devono accettare di utilizzare una contraccezione a barriera (preservativo maschile) per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab. I pazienti maschi con partner femmine in età fertile devono far sì che la partner accetti di utilizzare almeno 1 forma di contraccezione altamente efficace per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab.

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con un inibitore anti-PD1/PDL1 e/o un inibitore del VEGF (inclusi inibitori multichinasici con inibizione del VEGF come pazopanib/cabozantinib/sunitinib).
• Storia o evidenza di malattia autoimmune sintomatica (es. polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altre), o storia di malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico (cioè uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) nei 2 anni precedenti l'arruolamento. La terapia sostitutiva (es. tiroxina per ipotiroidismo, insulina per diabete o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico per malattie autoimmuni.
• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come: o Stato di immunodeficienza primaria come la Sindrome da Immunodeficienza Grave Combinata o Infezione opportunistica concomitante o Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) inclusi dosi di steroidi orali > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Tuttavia, in caso di indicazioni non immuno-mediate per l'uso di steroidi, l'uso cronico/attivo a basso dosaggio di steroidi può essere consentito a discrezione dello sperimentatore principale. Il dosaggio di steroidi consentito in questo contesto è anche a discrezione dello sperimentatore principale. (L'uso di steroidi inalatori o topici è consentito.)
• Procedure chirurgiche maggiori o trauma grave entro 4 settimane prima della randomizzazione, o piani per procedure chirurgiche maggiori entro 4 settimane dopo la prima dose (come determinato dallo sperimentatore). Procedure locali minori (esclusa la cateterizzazione venosa centrale e l'impianto di port) entro 3 giorni prima della randomizzazione.

• Storia di tendenze emorragiche o coagulopatia e/o sintomi o rischio di sanguinamento clinicamente significativo entro 4 settimane prima della randomizzazione, inclusi ma non limitati a:

  1. Emottisi (definita come emissione di ≥ 0,5 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli) Nota: è consentita l'emottisi transitoria associata a broncoscopia diagnostica.
  2. Sanguinamento nasale/epistassi (è consentita la secrezione nasale sanguinolenta)
  3. L'uso attuale di anticoagulanti a dose piena o agenti antiaggreganti piastrinici a scopo terapeutico che non è stabile prima della randomizzazione non è consentito. L'uso di anticoagulanti a dose piena è consentito purché il rapporto internazionale normalizzato (INR) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) rientri nei limiti terapeutici secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento.

Ipertensione scarsamente controllata con pressione sistolica ripetutamente ≥ 150 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antipertensiva orale

• Malattia autoimmune o polmonare attiva che richiede terapia sistemica (es. con farmaci modificanti la malattia, prednisone >10 mg al giorno o equivalente, terapia immunosoppressiva) entro 2 anni prima della randomizzazione, tuttavia saranno consentiti i seguenti:

  1. È consentita la terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
  2. È consentito l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi inalatori o iniezioni locali di corticosteroidi.

• Storia di malattie maggiori prima della randomizzazione, specificamente:

  1. Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2) o malattia vascolare instabile (es. aneurisma aortico a rischio di rottura, malattia di Moyamoya) che ha richiesto ospedalizzazione entro 12 mesi prima della randomizzazione, o altro compromissione cardiaca che può influenzare la valutazione di sicurezza del farmaco dello studio (es. aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica)
  2. Storia di varici esofagee gastriche, ulcere gravi, ferite che non guariscono, fistola addominale, ascessi intra-addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima della randomizzazione
  3. Storia di qualsiasi evento tromboembolico arterioso di grado, evento tromboembolico venoso di Grado 3 e superiore, come specificato nei Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (CTCAE) 5.0 del National Cancer Institute (NCI), attacco ischemico transitorio, ictus cerebrale, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 12 mesi prima della randomizzazione
  4. Esacerbazione acuta di broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 4 settimane prima della randomizzazione
  5. Storia di perforazione del tratto gastrointestinale e/o fistola, storia di ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue) entro 6 mesi prima della randomizzazione

• Imaging durante il periodo di screening mostra che il paziente ha:

  1. Evidenza radiologicamente documentata di invasione di grandi vasi sanguigni (arteria polmonare centrale, vene polmonari centrali, aorta, arteria brachiocefalica, arteria carotide comune, arteria succlavia, vena cava superiore) o tumore che invade organi (cuore, trachea, esofago, bronchi centrali [non inclusi i bronchi segmentali]) o se vi è rischio di fistola esofago-tracheale o esofago-pleurica secondo il parere dello sperimentatore.
  2. Evidenza radiografica di avvolgimento di grandi vasi sanguigni con restringimento del vaso o cavitazione polmonare intratumorale o necrosi che lo sperimentatore determina comporterà un rischio di sanguinamento significativamente aumentato.
• Metastasi CNS sintomatiche, metastasi CNS con caratteristiche emorragiche, metastasi CNS ≥ 1,5 cm, radioterapia CNS entro 7 giorni prima della randomizzazione, potenziale necessità di radioterapia CNS durante il primo ciclo, o malattia leptomeningea.

Nota: I pazienti devono aver interrotto i corticosteroidi o essere in terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici (prednisone ≤ 10 mg al giorno o equivalente)

• Vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione pianificata, o se programmato per ricevere un vaccino vivo o vivo attenuato durante il periodo dello studio. Sono consentiti vaccini inattivati.
• Infezione grave entro 4 settimane prima della randomizzazione, inclusi ma non limitati a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; infezione attiva (come determinato dallo sperimentatore) che richiede terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima della randomizzazione (esclusa la terapia antivirale per epatite B o C)
• Presenza di neuropatia periferica preesistente che è ≥ Grado 2 secondo CTCAE versione 5
• Versamenti pleurici, versamenti pericardici o ascite non controllati che sono clinicamente sintomatici Nota: Sono consentiti pazienti gestiti con cateteri a dimora (es. PleurX).
• Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto corticosteroidi sistemici, o malattia polmonare interstiziale attuale
• Storia attuale o precedente di malattia infiammatoria intestinale (es. malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica)
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale non controllata.
• Uso attuale di corticosteroidi sistemici (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
• Storia nota di trapianto d'organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche
• I pazienti con epatite B attiva devono avere livelli di DNA dell'epatite B stabili o in diminuzione mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) in terapia antivirale appropriata con tollerabilità accettabile per un mese prima della randomizzazione. Tutti i pazienti con epatite C attiva (anticorpi del virus dell'epatite C [HCV] positivi con livelli di RNA dell'HCV superiori al limite inferiore di rilevamento) sono esclusi.
• Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco dello studio; storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione (medica [inclusi eventi avversi da precedente terapia antitumorale, disturbi secondari al tumore], chirurgica o psichiatrica [incluso abuso di sostanze]), o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, potrebbe portare a un rischio medico più elevato e/o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere dello sperimentatore trattante.
• Il paziente sta allattando o pianifica di allattare durante lo studio.