Een onderzoek naar Ivonescimab bij mensen met leiomyosarcoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Patiënten moeten histologisch bevestigd onoperabel/metastatisch LMS hebben
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voor de studie te verlenen
• Bereid zijn om het behandelprotocol na te leven
• Voldoende prestatiestatus: ECOG 0 - 2
• Patiënten moeten minimaal 1 maar niet meer dan 3 eerdere systemische therapielijnen voor hun LMS hebben gehad. Patiënten die de standaard eerstelijns systemische therapie weigeren, komen in aanmerking voor deze studie. Eerdere adjuvante therapie telt niet mee, mits deze meer dan 6 maanden geleden is afgerond.
• Patiënten die met radiotherapie zijn behandeld, moeten de radiotherapie minimaal 2 weken voor toediening van het studiegeneesmiddel hebben afgerond.
• Patiënten die zijn behandeld met chemotherapie of andere experimentele therapieën of andere antikankermiddelen, indien in aanmerking komend, moeten deze minimaal 3 weken of minimaal 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is, maar niet minder dan 3 weken) voor toediening van het studiegeneesmiddel hebben afgerond. Alle bijwerkingen moeten ≤ NCI CTCAE v5 Graad 1 zijn, behalve alopecia en stabiele neuropathie, die moeten zijn hersteld tot Graad ≤ 2 of baseline. Patiënten die zijn behandeld met oestrogeenmodulerende therapieën (aromataseremmers, tamoxifen, GnRH-agonisten, etc.) moeten minimaal 2 weken voor toediening van het studiegeneesmiddel zijn behandeld.
• Deelnemers moeten voldoende archief tumormateriaal beschikbaar hebben (meest recent verkregen monster waar weefsel beschikbaar is) voor onderzoeksdoeleinden. Als archief tumormateriaal onvoldoende is, is een pre-behandeling onderzoeksbiopt optioneel maar sterk aanbevolen, indien veilig en haalbaar, naar mening van de onderzoeker. Als biopt niet haalbaar is en er geen voldoende archiefweefsel beschikbaar is, is overleg met de hoofdonderzoeker vereist.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Doellocaties mogen niet worden gekozen uit een eerder bestraald gebied, tenzij er radiografisch en/of pathologisch gedocumenteerde tumorprogressie in die laesie was vóór inclusie.

• Voldoende orgaanfunctie:

  a. Hematologie (geen bloedtransfusies of groeifactortherapie gebruikt binnen 7 dagen voor de screening CBC): i. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

ii. Trombocytenaantal ≥ 100 × 10^9/L

iii. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL

b. Nieren:

i. Creatinineklaring* (CrCL) ≥ 50 mL/min met de Cockcroft-Gault formule of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 mL/min met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vergelijking (aanpassing voor BSA is niet vereist voor eGFR) CrCL of eGFR kan worden bepaald met de rekenmachine van de National Kidney Foundation website (www.kidney.org).

ii. Urine-eiwit < 2+ of 24-uurs urine-eiwitbepaling < 1,0 g

c. Lever:

i. Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN); voor patiënten met levermetastasen of bevestigd/vermoed syndroom van Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN

ii. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; voor patiënten met levermetastasen, AST en ALT ≤ 5 × ULN

• Stolling: protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (tenzij afwijkingen niet gerelateerd zijn aan coagulopathie). Dit geldt alleen voor patiënten die niet op therapeutische antistolling zijn. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosering hebben.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten negatieve serumzwangerschapstestresultaten hebben vóór randomisatie of volgens regiospecifieke richtlijnen gedocumenteerd in de geïnformeerde toestemming en een negatieve urinezwangerschapstest op de dag van de eerste dosis vóór toediening.
• Vrouwelijke patiënt met vruchtbaarheidspotentieel die seks heeft met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moet akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de screening tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab.
• Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seks hebben met een vrouwelijke partner met vruchtbaarheidspotentieel, of een zwangere of borstvoedinggevende partner moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (mannelijk condoom) gedurende de behandelperiode tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners met vruchtbaarheidspotentieel moeten ervoor zorgen dat de vrouwelijke partner akkoord gaat met het gebruik van minimaal 1 zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de behandelperiode tot 90 dagen na de laatste dosis ivonescimab.

Exclusiecriteria:

• Eerdere therapie met een anti-PD1/PDL1-remmer en/of VEGF-remmer (inclusief multityrosinekinaseremmers met VEGF-remming zoals pazopanib/cabozantinib/sunitinib).
• Geschiedenis of aanwijzingen van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. pneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis, of andere), of geschiedenis van actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste (d.w.z. gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of biologische middelen gebruikt voor behandeling van auto-immuunziekten) in de afgelopen 2 jaar vóór inclusie. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor auto-immuunziekte.
• Aanwijzingen van klinisch significante immunosuppressie zoals: o Primaire immuundeficiëntie zoals ernstige gecombineerde immuundeficiëntie o Gelijktijdige opportunistische infectie o Ontvangst van systemische immunosuppressieve therapie (> 2 weken) inclusief orale steroïdendoses > 10 mg/dag prednison of equivalent binnen 7 dagen vóór inclusie. Echter, in het kader van niet-immuungemedieerde indicaties voor steroïdgebruik, kan chronisch/actief laaggedoseerd steroïdgebruik worden toegestaan naar oordeel van de hoofdonderzoeker. De toegestane steroïddosis in dit kader is ook naar oordeel van de hoofdonderzoeker. (Gebruik van geïnhaleerde of lokale steroïden is toegestaan.)
• Grote chirurgische ingrepen of ernstig trauma binnen 4 weken vóór randomisatie, of plannen voor grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker). Kleine lokale ingrepen (exclusief centrale veneuze katheterisatie en portimplantatie) binnen 3 dagen vóór randomisatie.

• Geschiedenis van bloedingstendens of coagulopathie en/of klinisch significante bloedsymptomen of risico binnen 4 weken vóór randomisatie, waaronder maar niet beperkt tot:

  1. Hemoptoë (gedefinieerd als ophoesten van ≥ 0,5 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels) Opmerking: tijdelijke hemoptoë geassocieerd met diagnostische bronchoscopie is toegestaan.
  2. Neusbloeding/epistaxis (bloederige neusuitvloed is toegestaan)
  3. Huidig gebruik van profylactische of volle dosis antistollingsmiddelen of plaatjesaggregatieremmers voor therapeutische doeleinden die niet stabiel zijn vóór randomisatie is niet toegestaan. Het gebruik van volle dosis antistollingsmiddelen is toegestaan zolang de internationaal genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen therapeutische limieten is volgens de medische standaard van de inclusie-instelling.

Slecht gecontroleerde hypertensie met herhaalde systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg na orale antihypertensieve therapie

• Actieve auto-immuun- of longziekte die systemische therapie vereist (bijv. met ziekte-modificerende geneesmiddelen, prednison >10 mg dagelijks of equivalent, immunosuppressieve therapie) binnen 2 jaar vóór randomisatie, echter het volgende is toegestaan:

  1. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.
  2. Intermittent gebruik van bronchodilatoren, geïnhaleerde corticosteroïden, of lokale corticosteroïdinjecties is toegestaan

• Geschiedenis van belangrijke ziekten vóór randomisatie, specifiek:

  1. Instabiele angina, myocardinfarct, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ graad 2) of instabiele vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma met risico op ruptuur, Moyamoya-ziekte) die ziekenhuisopname vereiste binnen 12 maanden vóór randomisatie, of andere cardiale beperking die de veiligheidsevaluatie van het studiegeneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. slecht gecontroleerde aritmieën, myocardischemie)
  2. Geschiedenis van oesofageale maagvarices, ernstige zweren, wonden die niet genezen, abdominale fistel, intra-abdominale abcessen, of acute gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór randomisatie
  3. Geschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenissen van elk graad, veneuze trombo-embolische gebeurtenissen van graad 3 en hoger, zoals gespecificeerd in National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis, of hypertensieve encefalopathie binnen 12 maanden vóór randomisatie
  4. Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 4 weken vóór randomisatie
  5. Geschiedenis van perforatie van het maag-darmkanaal en/of fistel, geschiedenis van gastro-intestinale obstructie (inclusief incomplete darmobstructie die parenterale voeding vereist), uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie) binnen 6 maanden vóór randomisatie

• Beeldvorming tijdens de screeningsperiode toont aan dat de patiënt:

  1. Radiologisch gedocumenteerd bewijs van invasie van grote bloedvaten (centrale longslagader, centrale longaders, aorta, truncus brachiocephalicus, arteria carotis communis, arteria subclavia, vena cava superior) of tumor die organen binnendringt (hart, trachea, slokdarm, centrale bronchiën [exclusief segmentale bronchiën]) of als er een risico is op oesofago-tracheale of oesofago-pleurale fistel naar mening van de onderzoeker.
  2. Radiografisch bewijs van omvatting van grote bloedvaten met vernauwing van het vat of intratumorale longcavitaties of necrose waarvan de onderzoeker bepaalt dat dit een significant verhoogd risico op bloedingen zal vormen.
• Symptomatische CNS-metastasen, CNS-metastasen met hemorragische kenmerken, CNS-metastase ≥ 1,5 cm, CNS-bestraling binnen 7 dagen vóór randomisatie, mogelijke behoefte aan CNS-bestraling binnen de eerste cyclus, of leptomeningeale ziekte.

Opmerking: Patiënten moeten gestopt zijn met corticosteroïden of op fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie zijn (prednison ≤ 10 mg dagelijks of equivalent)

• Levend vaccin of levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór geplande randomisatie, of als gepland om een levend vaccin of levend verzwakt vaccin te ontvangen tijdens de studieperiode. Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór randomisatie, waaronder maar niet beperkt tot comorbiditeiten die ziekenhuisopname vereisen, sepsis, of ernstige longontsteking; actieve infectie (zoals bepaald door de onderzoeker) die systemische anti-infectieuze therapie vereist binnen 2 weken vóór randomisatie (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C)
• Heeft pre-existente perifere neuropathie die ≥ Graad 2 is volgens CTCAE versie 5
• Ongecontroleerde pleurale effusies, pericardiale effusies, of ascites die klinisch symptomatisch zijn Opmerking: Patiënten behandeld met blijvende katheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
• Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die systemische corticosteroïden vereiste, of huidige interstitiële longziekte
• Actieve of eerdere geschiedenis van inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, of chronische diarree)
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) waarvan de virale lading niet gecontroleerd is.
• Huidig gebruik van systemische corticosteroïden (>10 mg dagelijks prednison of equivalent)
• Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
• Patiënten met actieve hepatitis B moeten stabiele of dalende hepatitis B-DNA-niveaus hebben door polymerasekettingreactie (PCR) op geschikte antivirale therapie met acceptabele tolerantie gedurende één maand vóór randomisatie. Alle patiënten met actieve hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaam positief met HCV-RNA-niveaus boven de onderste detectielimiet) zijn uitgesloten.
• Bekende allergie voor enig bestanddeel van enig studiegeneesmiddel; bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen
• Geschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening (medisch [inclusief bijwerkingen van eerdere antikankertherapie, stoornissen secundair aan tumor], chirurgisch of psychiatrisch [inclusief middelenmisbruik]), of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie kan verwarren, de deelname van de patiënt voor de volledige duur van de studie kan verstoren, kan leiden tot een hoger medisch risico en/of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen, naar mening van de behandelend onderzoeker.
• Patiënt geeft borstvoeding of plant borstvoeding te geven tijdens de studie.