En studie av Ivonescimab hos personer med leiomyosarkom

Inklusjonskriterier:

• Menn eller kvinner i alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Deltakere må ha histologisk bekreftet uoperabel/metastatisk LMS
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for forsøket
• Være villig til å følge behandlingsprotokollen
• Tilstrekkelig ytelsesstatus: ECOG 0–2
• Deltakere må ha hatt minst 1, men ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi for sin LMS. Pasienter som avslår standard førstelinje systemisk terapi vil være kvalifisert for dette forsøket. Tidligere adjuvant terapi teller ikke forutsatt at den ble fullført mer enn 6 måneder tidligere.
• Pasienter som ble behandlet med stråleterapi må ha fullført stråleterapien minst 2 uker før administrering av studielegemiddelet.
• Pasienter som ble behandlet med kjemoterapi eller andre undersøkelsesbaserte terapier eller annet kreftmedikament, hvis kvalifisert, må ha fullført behandlingen minst 3 uker eller minst 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst, men ikke mindre enn 3 uker) før administrering av studielegemiddelet. Alle bivirkninger må være ≤ NCI CTCAE v5 grad 1, bortsett fra hårtap og stabil nevropati, som må ha bedret seg til grad ≤ 2 eller til utgangspunktet. Pasienter som ble behandlet med østrogenmodulerende terapier (aromatasehemmere, tamoksifen, GnRH-agonister etc.) må ha blitt behandlet minst 2 uker før administrering av studielegemiddelet.
• Deltakere må ha tilstrekkelig arkivert tumorvev tilgjengelig (siste innhentede prøve der vev er tilgjengelig) til forskningsformål. Hvis arkivert tumorvev er utilstrekkelig, vil en forskningsbiopsi før behandling være valgfri, men sterkt anbefalt, hvis trygt og gjennomførbart etter forskerens vurdering. Hvis biopsi ikke er gjennomførbart og det ikke er tilstrekkelig arkivert vev tilgjengelig, kreves det diskusjon med hovedforskeren.
• Tilstedeværelse av målbart sykdom i henhold til RECIST v1.1. Mållæsjoner må ikke velges fra et tidligere bestrålt område med mindre det er radiologisk og/eller patologisk dokumentert tumorprogresjon i den læsjonen før inkludering.

• Tilstrekkelig organfunksjon:

  a. Hematologi (ingen blodtransfusjoner eller vekstfaktorterapi brukt innen 7 dager før screening CBC): i. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L

ii. Blodplater ≥ 100 × 10^9/L

iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

b. Nyrer:

i. Kreatininclearance* (CrCL) ≥ 50 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) ≥ 30 mL/min ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-ligningen (justering for kroppsoverflate er ikke nødvendig for eGFR). CrCL eller eGFR kan bestemmes ved hjelp av kalkulatoren fra National Kidney Foundations nettside (www.kidney.org).

ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinprotein kvantifisering < 1,0 g

c. Lever:

i. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); for pasienter med levermetastaser eller bekreftet/mistenkt Gilbert-syndrom, TBIL ≤ 3 × ULN

ii. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; for pasienter med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5 × ULN

• Koagulasjon: protrombin tid (PT) eller internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, og partiell protrombin tid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (med mindre avvik ikke er relatert til koagulopati). Dette gjelder kun for pasienter som ikke er på terapeutisk antikoagulasjon. Pasienter som mottar terapeutisk antikoagulasjon bør være på stabil dose.
• Kvinnelige pasienter i fruktbar alder må ha negative serum graviditetstestresultater før randomisering eller i henhold til regionspesifikk veiledning dokumentert i det informerte samtykket, og en negativ urin graviditetstest på dagen for første dose før dosering.
• Kvinnelige pasienter i fruktbar alder som har sex med en ikke-sterilisert mannlig partner må samtykke til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra starten av screening til 90 dager etter siste dose av ivonescimab.
• Ikke-steriliserte mannlige pasienter som har sex med en kvinnelig partner i fruktbar alder, eller en gravid eller ammende partner, må samtykke til å bruke barriereprevensjon (mannskondom) i løpet av behandlingsperioden til 90 dager etter siste dose av ivonescimab. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fruktbar alder må få den kvinnelige partneren til å samtykke til å bruke minst 1 form for svært effektiv prevensjon i løpet av behandlingsperioden til 90 dager etter siste dose av ivonescimab.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere behandling med en anti-PD1/PDL1-hemmer og/eller VEGF-hemmer (inkludert multi-tyrosinkinasehemmere med VEGF-hemming som pazopanib/cabozantinib/sunitinib).
• Historie eller tegn på symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. pneumonitt, glomerulonefritt, vaskulitt, eller annet), eller historie med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (dvs. bruk av kortikosteroider, immunsuppressive legemidler eller biologiske agens brukt for behandling av autoimmun sykdom) i løpet av de siste 2 årene før inkludering. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin for hypotyreose, insulin for diabetes eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) regnes ikke som en form for systemisk behandling for autoimmun sykdom.
• Tegn på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende: o Primær immundefekt tilstand som Severe Combined Immunodeficiency Disease o Samtidig opportunistisk infeksjon o Mottar systemisk immunsuppressiv terapi (> 2 uker) inkludert orale steroider i doser > 10 mg/dag prednison eller ekvivalent innen 7 dager før inkludering. Imidlertid, i tilfelle av ikke-immunmediert indikasjon for steroidebruk, kan kronisk/aktiv lavdose steroidebruk tillates etter hovedforskerens skjønn. Doseringen av steroider som tillates i denne situasjonen er også etter hovedforskerens skjønn. (Bruk av inhalerte eller topiske steroider er tillatt.)
• Store kirurgiske inngrep eller alvorlig traume innen 4 uker før randomisering, eller planer for store kirurgiske inngrep innen 4 uker etter første dose (etter forskerens vurdering). Mindre lokale prosedyrer (unntatt sentral venekateterisering og portimplantasjon) innen 3 dager før randomisering.

• Historie med tendens til blødning eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko innen 4 uker før randomisering, inkludert men ikke begrenset til:

  1. Hemoptyse (definert som opphosting av ≥ 0,5 teskje ferskt blod eller små blodpropper) Merk: forbigående hemoptyse assosiert med diagnostisk bronkoskopi er tillatt.
  2. Neseblødning/epistaxis (blodig neseflyt er tillatt)
  3. Nåværende bruk av profylaktisk eller full dose antikoagulantia eller antiplatelet-midler for terapeutiske formål som ikke er stabil før randomisering er ikke tillatt. Bruk av full dose antikoagulantia er tillatt så lenge internasjonal normalisert ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastin tid (aPTT) er innenfor terapeutiske grenser i henhold til medisinsk standard ved inkluderingsinstitusjonen.

Dårlig kontrollert hypertensjon med gjentatt systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg etter oral antihypertensiv terapi

• Aktiv autoimmun eller lungesykdom som krever systemisk terapi (f.eks. med sykdomsmodifiserende legemidler, prednison >10 mg daglig eller ekvivalent, immunsuppressiv terapi) innen 2 år før randomisering, men følgende vil være tillatt:

  1. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) er tillatt.
  2. Intermittent bruk av bronkodilatatorer, inhalerte kortikosteroider, eller lokale kortikosteroid injeksjoner er tillatt

• Historie med store sykdommer før randomisering, spesifikt:

  1. Ustabil angina, hjerteinfarkt, kongestiv hjertefeil (New York Heart Association [NYHA] klassifisering ≥ grad 2) eller ustabil vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for ruptur, Moyamoya-sykdom) som krevde innleggelse innen 12 måneder før randomisering, eller annen hjertefunksjonsnedsettelse som kan påvirke sikkerhetsvurderingen av studielegemiddelet (f.eks. dårlig kontrollerte arytmier, myokardisk iskemi)
  2. Historie med esofagus gastriske varicer, alvorlige sår, sår som ikke gror, abdominal fistel, intra-abdominale abscesser, eller akutt gastrointestinal blødning innen 6 måneder før randomisering
  3. Historie med arteriell tromboembolisk hendelse av enhver grad, venøs tromboembolisk hendelse grad 3 og høyere, som spesifisert i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati innen 12 måneder før randomisering
  4. Akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 4 uker før randomisering
  5. Historie med perforasjon av gastrointestinaltraktet og/eller fistel, historie med gastrointestinal obstruksjon (inkludert ufullstendig tarmobstruksjon som krever parenteral ernæring), omfattende tarmereseksjon (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmereseksjon) innen 6 måneder før randomisering

• Bildediagnostikk i screeningsperioden viser at pasienten har:

  1. Radiologisk dokumentert evidens for invasjon av store blodkar (sentrale lungearterier, sentrale lungevener, aorta, brachiocephalic arterie, arteria carotis communis, arteria subclavia, vena cava superior) eller tumor som invaderer organer (hjerte, trachea, esophagus, sentrale bronkier [ikke inkludert segmentale bronkier]) eller hvis det er risiko for esofagotracheal eller esofagopleural fistel etter forskerens vurdering.
  2. Radiografisk evidens for innkapsling av store blodkar med innsnevring av karet eller intratumor lungekavitasjon eller nekrose som forskeren vurderer vil medføre betydelig økt risiko for blødning.
• Symptomatiske CNS-metastaser, CNS-metastaser med blødningstrekk, CNS-metastase ≥ 1,5 cm, CNS-stråling innen 7 dager før randomisering, potensielt behov for CNS-stråling i løpet av første syklus, eller leptomeningeal sykdom.

Merk: Pasienter må ha avsluttet kortikosteroider eller være på fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi (prednison ≤ 10 mg daglig eller ekvivalent)

• Levende vaksine eller levende attenuerte vaksine innen 4 uker før planlagt randomisering, eller hvis planlagt å motta levende vaksine eller levende attenuerte vaksine i løpet av studieperioden. Inaktiverte vaksiner er tillatt.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før randomisering, inkludert men ikke begrenset til komorbiditeter som krever innleggelse, sepsis, eller alvorlig pneumoni; aktiv infeksjon (etter forskerens vurdering) som krever systemisk antiinfeksiøs terapi innen 2 uker før randomisering (unntatt antiviral terapi for hepatitt B eller C)
• Har pre-eksisterende perifer nevropati som er ≥ grad 2 etter CTCAE versjon 5
• Ukontrollerte pleuraeffusjoner, perikardeffusjoner, eller ascites som er klinisk symptomatisk Merk: Pasienter som håndteres med permanente katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
• Historie med ikke-infeksiøs pneumoni som krevde systemiske kortikosteroider, eller nåværende interstitiell lungesykdom
• Aktiv eller tidligere historie med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, eller kronisk diaré)
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) hvis viruslast ikke er kontrollert.
• Nåværende bruk av systemiske kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller ekvivalent)
• Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
• Pasienter med aktiv hepatitt B må ha stabile eller synkende nivåer av hepatitt B DNA ved polymerase chain reaction (PCR) på passende antiviral terapi med akseptabel tolerabilitet i en måned før randomisering. Alle pasienter med aktiv hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV] antistoff positiv med HCV RNA-nivåer over nedre deteksjonsgrense) er ekskludert.
• Kjent allergi mot noe komponent i noe studielegemiddel; kjent historie med alvorlig overfølsomhet mot andre monoklonale antistoffer
• Historie eller nåværende tegn på enhver tilstand (medisinsk [inkludert bivirkninger fra tidligere kreftbehandling, lidelser sekundært til tumor], kirurgisk eller psykiatrisk [inkludert rusmiddelmisbruk]), eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse for hele studieperioden, kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter behandlende forskers vurdering.
• Pasienten ammer eller planlegger å amme under studien.